La anemia es una de las complicaciones más
comunes de la enfermedad inflamatoria intestinal. La alta frecuencia de
valores bajos de hemoglobina en estos enfermos provoca en muchas
ocasiones una infravaloración por parte del médico de esta
circunstancia, lo que se traduce en la falta de un tratamiento eficaz.
Por otro lado, el carácter complejo de los mecanismos de producción de
la anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal con frecuencia
plantea dudas acerca del tratamiento más adecuado. La identificación
correcta de los pacientes con anemia así como la instauración del
tratamiento más idóneo serán los dos pilares fundamentales para la
mejoría de la calidad de vida de los enfermos. El uso correcto de los
suplementos de hierro y las nuevas formulaciones de hierro parenteral,
con o sin eritropoyetina asociada, han revolucionado nuestro abordaje de
esta complicación evolutiva de la enfermedad inflamatoria intestinal.
La enfermedad inflamatoria intestinal
(EII) se caracteriza por la afección del aparato digestivo y
frecuentemente de otros órganos y sistemas. Por este motivo, podemos
dividir el espectro sintomático de tal entidad en dos grandes grupos: la
patología propiamente digestiva y las manifestaciones
extraintestinales, dentro de las cuales se incluye de forma muy
prevalente la anemia. Comparada
con otras complicaciones, la anemia ha recibido históricamente una
escasa atención por parte de los gastroenterólogos (1,2). El
insuficiente control de los pacientes con dicha complicación ha
conllevado un empeoramiento de su calidad de vida (3,4). Además, la
falta de estrategias adecuadas en el tratamiento de la anemia ha tenido
como consecuencia un aumento de la morbilidad asociada a esta entidad
(5,6). Esto puede traducirse en un aumento de los requerimientos
transfusionales de los pacientes, de la necesidad de ingreso para su
tratamiento y del aumento de su estancia media hospitalaria. En
la presente revisión se abordarán los aspectos más relevantes sobre
etiología, diagnóstico y tratamiento de la anemia en la EII. La búsqueda
bibliográfica se ha realizado a través de la base de datos Medline en
septiembre de 2007, introduciendo como parámetros de búsqueda las
palabras clave: inflammmatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis y anemia, anaemia, iron, ferritin. Definición e implicaciones de la anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal Según
la Organización Mundial de la Salud, la anemia se define como la
condición patológica alcanzada cuando las cifras de hemoglobina en
sangre descienden por debajo de 13 g/dl en el varón y 12 g/dl en la
mujer adulta (7). Clínicamente este descenso se traduce en síntomas
tales como fatiga, intolerancia al ejercicio, cefalea, disnea,
taquicardia, náuseas, anorexia, pérdida de peso y de la libido, vértigo,
tinnitus, disminución de la capacidad cognitiva y de atención del
paciente. En la EII la
anemia ha cobrado un protagonismo muy relevante en los últimos diez años
y de la creencia de ser un proceso inherente a la propia enfermedad ha
pasado a considerarse una entidad con rasgos propios, bien definida y
parcialmente dependiente de su proceso de base (8). El mejor
conocimiento de los mecanismos productores de la anemia ha permitido
diseñar estrategias específicas para su tratamiento. Las
causas más importantes de ferropenia de forma global son la
malnutrición, la parasitosis, las pérdidas ginecológicas y digestivas
(estas últimas son las más frecuentes en los países desarrollados). En
condiciones normales la dieta aporta una media de 15-30 mg/día de hierro
elemental, absorbiéndose en el intestino sólo el 5-10% (1-3 mg/día).
Existe un mecanismo de contrarregulación que aumenta o disminuye la
absorción del hierro en función de parámetros tales como el estado de
los depósitos sistémicos, las necesidades hematopoyéticas o su
concentración en la dieta. La homeostasis del metabolismo del hierro
evita situaciones de sobrecarga férrica o de balances repetidamente
negativos. Este control se realiza a través de un aumento o disminución
de la capacidad de absorción del hierro por parte del enterocito y un
aumento o disminución de su liberación de los depósitos. Una
vez superado el umbral de absorción y deplecionadas las reservas de
hierro, el sistema hematopoyético se verá "sobrepasado" por las pérdidas
patológicas, produciéndose un descenso de los niveles de hemoglobina
sérica. Así, las pérdidas hemáticas crónicas e insensibles son la causa
más importante de anemia en la EII (9). La intensidad de dicha anemia
(se considera por consenso como "grave" a partir de 10 g/dl) y la
velocidad de instauración de la misma determinarán el espectro
sintomático de cada paciente de forma individual (1). Las
pérdidas digestivas no son la única causa de anemia en los pacientes
con EII. A ellas hay que sumar la acción de factores proinflamatorios
(citoquinas características de los periodos de actividad de la propia
enfermedad) que al influir sobre los precursores de la médula ósea
producirán el fallo de la misma, ocasionando la aparición de un perfil
de anemia de "trastornos crónicos" (10). Así, en función del metabolismo
del hierro, la anemia se puede presentar como un déficit real del mismo
o como una mala utilización del disponible. Existen otros factores a
considerar en pacientes con EII y anemia, como son la malabsorción, la
presencia de resecciones intestinales, la malnutrición, el empleo de
fármacos como los 5-aminosalicilatos o los derivados tiopurínicos
(azatioprina o 6-mercaptopurina) y la anemia hemolítica. La coexistencia
de varios factores en el mismo paciente no es excepcional. La
prevalencia de anemia en pacientes con EII no se conoce con exactitud,
pero se considera una de las complicaciones más comunes. Wilson y cols.
(11) estiman que entre un 10 y un 73% de pacientes ambulantes y de un 30
a un 70% de los hospitalizados con enfermedad de Crohn padecen anemia.
En el mismo estudio, en pacientes con colitis ulcerosa la prevalencia
osciló en pacientes ambulantes entre el 9-37% y en ingresados ascendió
hasta el 54%. En ambos subgrupos, hasta el 31% de los enfermos
presentaban cifras de hemoglobina que harían clasificar a la anemia como
"grave" (< 10 g/dl). Los mencionados autores destacan la elevada
proporción de pacientes con anemia sin un tratamiento específico. En una
revisión sistemática más reciente, que incluía principalmente a
pacientes con enfermedad de Crohn, se obtienen prevalencias similares
(entre el 6 y el 74%) (5). La
anemia se asocia con una disminución de la calidad de vida de los
pacientes, encontrándose en la mayor parte de ellos una relación
proporcional entre la caída de la hemoglobina y el deterioro de sus
capacidades laborales y cognitivas (11,12). En el estudio de Wells y
cols. (4) el tratamiento con hierro oral o intravenoso se siguió de una
mejoría en los parámetros de los cuestionarios de calidad de vida
(IBDQ/SF36), con una correlación lineal y significativa con la cifra de
hemoglobina alcanzada. De forma similar, otros autores encuentran la
misma asociación (2,3,13,14). Vijverman
y cols. (15) describieron las características básicas de la anemia en
dos cohortes de pacientes diagnosticados de EII con diez años de
diferencia. Los resultados mostraron que, mientras la prevalencia global
de anemia había disminuido, las características (ferropenia y trastorno
crónico) y la frecuencia de anemia "grave" no se habían modificado. Los
autores concluyen que el mayor reconocimiento de la importancia de la
anemia en estos pacientes, así como el uso de fármacos más potentes para
el control de la misma, han permitido un descenso en la incidencia de
anemias "leves", pero continúa existiendo un insuficiente control de los
casos de anemias "graves". Mecanismos productores de anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal y parámetros indicadores séricos Podemos
considerar que la anemia en los pacientes con EII presenta en la
mayoría de los casos un carácter multifactorial (16). No obstante, con
fines didácticos analizaremos por separado los diferentes mecanismos. Déficit de hierro El
déficit de hierro es debido principalmente a las pérdidas hemorrágicas
mantenidas y en la mayoría de los casos desapercibidas, por la
inflamación y disrupción permanente de la barrera mucosa intestinal. Las
pérdidas hemáticas, y no la malabsorción de hierro, serán la causa más
frecuente de ferropenia en la EII (17). El
hierro se absorbe fundamentalmente en el duodeno y yeyuno proximal a
través de la membrana apical y basolateral del enterocito. Una vez
internalizado, el transporte a las células hematopoyéticas será
realizado por proteínas, principalmente por la transferrina. Esta
proteína, con una saturación media en condiciones normales del 30-40% de
su capacidad de fijación, conducirá el hierro a los precursores
hematopoyéticos y a los depósitos del sistema reticuloendotelial. En los
macrófagos y en las células dendríticas el hierro se acumulará en forma
de ferritina, siendo este por lo tanto el marcador más fiable del
estado de sus depósitos sistémicos en ausencia de inflamación (18). Por
otro lado, la ferritina es un reactante de fase aguda en situaciones
proinflamatorias, por lo que el aumento de sus valores en estas
circunstancias puede no reflejar un estado de ferropenia real (19). La
incorporación celular de la trasferrina se realizará a partir de un
receptor específico de trasferrina (TfR), cuya expresión se verá
finalmente regulada a nivel transcripcional intracelular por señales de
retroalimentación, aumentando su expresión en condiciones de ferropenia
"celular" (20,21). De hecho, su forma truncada de detección sérica, el
receptor soluble de trasferrina (sTfR), se considera hoy día el
parámetro más fiable para la detección de ferropenia en enfermedades
inflamatorias crónicas (8,22). Así, su aumento indica un estado de
deficiencia de hierro y un alto nivel de eritropoyesis intramedular
(23). A este respecto, Guagnozzi y cols. (24) proponen como parámetro
más válido para el diagnóstico de ferropenia el cociente entre el sTfR y
el logaritmo de la ferritina sérica, con un punto de corte de 1,5 en
pacientes sin patología inflamatoria subyacente y menor de 0,8 en
condiciones de inflamación aguda (elevación de proteína C reactiva
superior a 5 mg/l). Debido a que la determinación de sTfR no se realiza
de forma rutinaria por la mayor parte de centros, los autores (al
correlacionar los valores séricos de sTfR con las cifras de ferritina en
los mismos pacientes) proponen, como punto óptimo para el diagnóstico
de ferropenia en pacientes con EII, un valor de ferritina menor a 28
ng/ml. Los valores serológicos para el diagnóstico de ferropenia en
pacientes con EII se verán así modificados por las condiciones de
inflamación aguda propias de esta entidad (25). La
hemoglobinización sólo tendrá lugar en presencia de niveles adecuados
de hierro intracelular (26). La escasez de hierro, junto a los niveles
aumentados de eritropoyetina sistémica en presencia de anemia
ferropénica, llevarán a una situación de eritropoyesis ineficaz y a la
producción de hematíes microcíticos e hipocrómicos, de tamaño variable,
que terminarán de definir las características principales de la anemia
por déficit de hierro (9). Anemia de trastornos crónicos Este
mecanismo es el segundo más frecuente en la anemia de la EII,
coexistiendo a menudo con el déficit de hierro. La anemia de trastornos
crónicos es consecuencia de la mala utilización del hierro disponible
por los precursores hematopoyéticos, en presencia de una cantidad de
hierro total normal o elevada. Esto es así debido a que el hierro
acumulado en los depósitos no puede movilizarse hacia los precursores
medulares por la interacción de citoquinas como la interleuquina-6
(IL-6), que impide la unión del hierro a su transportador plasmático
(transferrina). Además, la IL-6 ha demostrado un papel en el bloqueo de
la absorción intestinal del hierro (27-29). Reactantes de fase como la
alfa1 antitripsina y la IL-1 bloquean la incorporación de la
transferrina en los precursores eritroides al inhibir la transcripción
de sus receptores específicos (TfR) (30). Esto explicará los niveles
bajos de la forma soluble de este tipo de receptor (sTfR) en la anemia
de trastornos crónicos. Por otro lado, en las células dendríticas y en
los macrófagos la captación de hierro no se ve alterada, existiendo de
esta manera niveles de hierro adecuados en los depósitos. De
forma adicional, diversas citoquinas proinflamatorias, presentes de
manera habitual en la EII, pueden afectar la eritropoyesis. El factor de
necrosis tumoral alfa (TNF alfa) y los interferones tipo I y II
bloquean a los CFU-e (colony forming unit-erithroid) y BFU-e (burst forming unit-erithroid)
y acortan la semivida del hematíe (10). El interferón gamma parece ser
el factor más potente al actuar sobre el CFU-e, inhibiendo su capacidad
diferenciadora y replicativa de forma completa (31). El óxido nítrico,
por su parte, no sólo inhibe al progenitor eritroide sino que además
bloquea la síntesis del grupo hemo (32). Los
niveles de eritropoyetina en la anemia de trastornos crónicos están
"inadecuadamente" bajos para los niveles de hemoglobina sérica (33). Las
citoquinas IL-6, TNF alfa e IL-1 influyen de forma negativa sobre la
producción renal de eritropoyetina (34). Además, citoquinas como el
interferón gamma hacen que la respuesta de los precursores a la
eritropoyetina sea de menor intensidad, tal y como se ha demostrado
estudios in vitro (31). En la tabla I
se muestran las diferencias principales a nivel bioquímico entre la
anemia de trastornos crónicos y la ferropénica, las etiologías más
comunes de la anemia en los pacientes con EII.
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