Anemia y enfermedad inflamatoria intestinal - 29 de Febrero 2012 - Grupo de Apoyo YOTENGOCUCI


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6:53 PM
Anemia y enfermedad inflamatoria intestinal
La anemia es una de las complicaciones más comunes de la enfermedad inflamatoria intestinal. La alta frecuencia de valores bajos de hemoglobina en estos enfermos provoca en muchas ocasiones una infravaloración por parte del médico de esta circunstancia, lo que se traduce en la falta de un tratamiento eficaz. Por otro lado, el carácter complejo de los mecanismos de producción de la anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal con frecuencia plantea dudas acerca del tratamiento más adecuado. La identificación correcta de los pacientes con anemia así como la instauración del tratamiento más idóneo serán los dos pilares fundamentales para la mejoría de la calidad de vida de los enfermos. El uso correcto de los suplementos de hierro y las nuevas formulaciones de hierro parenteral, con o sin eritropoyetina asociada, han revolucionado nuestro abordaje de esta complicación evolutiva de la enfermedad inflamatoria intestinal.

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) se caracteriza por la afección del aparato digestivo y frecuentemente de otros órganos y sistemas. Por este motivo, podemos dividir el espectro sintomático de tal entidad en dos grandes grupos: la patología propiamente digestiva y las manifestaciones extraintestinales, dentro de las cuales se incluye de forma muy prevalente la anemia.

Comparada con otras complicaciones, la anemia ha recibido históricamente una escasa atención por parte de los gastroenterólogos (1,2). El insuficiente control de los pacientes con dicha complicación ha conllevado un empeoramiento de su calidad de vida (3,4). Además, la falta de estrategias adecuadas en el tratamiento de la anemia ha tenido como consecuencia un aumento de la morbilidad asociada a esta entidad (5,6). Esto puede traducirse en un aumento de los requerimientos transfusionales de los pacientes, de la necesidad de ingreso para su tratamiento y del aumento de su estancia media hospitalaria.

En la presente revisión se abordarán los aspectos más relevantes sobre etiología, diagnóstico y tratamiento de la anemia en la EII. La búsqueda bibliográfica se ha realizado a través de la base de datos Medline en septiembre de 2007, introduciendo como parámetros de búsqueda las palabras clave: inflammmatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis y anemia, anaemia, iron, ferritin.

Definición e implicaciones de la anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal

Según la Organización Mundial de la Salud, la anemia se define como la condición patológica alcanzada cuando las cifras de hemoglobina en sangre descienden por debajo de 13 g/dl en el varón y 12 g/dl en la mujer adulta (7). Clínicamente este descenso se traduce en síntomas tales como fatiga, intolerancia al ejercicio, cefalea, disnea, taquicardia, náuseas, anorexia, pérdida de peso y de la libido, vértigo, tinnitus, disminución de la capacidad cognitiva y de atención del paciente.

En la EII la anemia ha cobrado un protagonismo muy relevante en los últimos diez años y de la creencia de ser un proceso inherente a la propia enfermedad ha pasado a considerarse una entidad con rasgos propios, bien definida y parcialmente dependiente de su proceso de base (8). El mejor conocimiento de los mecanismos productores de la anemia ha permitido diseñar estrategias específicas para su tratamiento.

Las causas más importantes de ferropenia de forma global son la malnutrición, la parasitosis, las pérdidas ginecológicas y digestivas (estas últimas son las más frecuentes en los países desarrollados). En condiciones normales la dieta aporta una media de 15-30 mg/día de hierro elemental, absorbiéndose en el intestino sólo el 5-10% (1-3 mg/día). Existe un mecanismo de contrarregulación que aumenta o disminuye la absorción del hierro en función de parámetros tales como el estado de los depósitos sistémicos, las necesidades hematopoyéticas o su concentración en la dieta. La homeostasis del metabolismo del hierro evita situaciones de sobrecarga férrica o de balances repetidamente negativos. Este control se realiza a través de un aumento o disminución de la capacidad de absorción del hierro por parte del enterocito y un aumento o disminución de su liberación de los depósitos.

Una vez superado el umbral de absorción y deplecionadas las reservas de hierro, el sistema hematopoyético se verá "sobrepasado" por las pérdidas patológicas, produciéndose un descenso de los niveles de hemoglobina sérica. Así, las pérdidas hemáticas crónicas e insensibles son la causa más importante de anemia en la EII (9). La intensidad de dicha anemia (se considera por consenso como "grave" a partir de 10 g/dl) y la velocidad de instauración de la misma determinarán el espectro sintomático de cada paciente de forma individual (1).

Las pérdidas digestivas no son la única causa de anemia en los pacientes con EII. A ellas hay que sumar la acción de factores proinflamatorios (citoquinas características de los periodos de actividad de la propia enfermedad) que al influir sobre los precursores de la médula ósea producirán el fallo de la misma, ocasionando la aparición de un perfil de anemia de "trastornos crónicos" (10). Así, en función del metabolismo del hierro, la anemia se puede presentar como un déficit real del mismo o como una mala utilización del disponible. Existen otros factores a considerar en pacientes con EII y anemia, como son la malabsorción, la presencia de resecciones intestinales, la malnutrición, el empleo de fármacos como los 5-aminosalicilatos o los derivados tiopurínicos (azatioprina o 6-mercaptopurina) y la anemia hemolítica. La coexistencia de varios factores en el mismo paciente no es excepcional.

La prevalencia de anemia en pacientes con EII no se conoce con exactitud, pero se considera una de las complicaciones más comunes. Wilson y cols. (11) estiman que entre un 10 y un 73% de pacientes ambulantes y de un 30 a un 70% de los hospitalizados con enfermedad de Crohn padecen anemia. En el mismo estudio, en pacientes con colitis ulcerosa la prevalencia osciló en pacientes ambulantes entre el 9-37% y en ingresados ascendió hasta el 54%. En ambos subgrupos, hasta el 31% de los enfermos presentaban cifras de hemoglobina que harían clasificar a la anemia como "grave" (< 10 g/dl). Los mencionados autores destacan la elevada proporción de pacientes con anemia sin un tratamiento específico. En una revisión sistemática más reciente, que incluía principalmente a pacientes con enfermedad de Crohn, se obtienen prevalencias similares (entre el 6 y el 74%) (5).

La anemia se asocia con una disminución de la calidad de vida de los pacientes, encontrándose en la mayor parte de ellos una relación proporcional entre la caída de la hemoglobina y el deterioro de sus capacidades laborales y cognitivas (11,12). En el estudio de Wells y cols. (4) el tratamiento con hierro oral o intravenoso se siguió de una mejoría en los parámetros de los cuestionarios de calidad de vida (IBDQ/SF36), con una correlación lineal y significativa con la cifra de hemoglobina alcanzada. De forma similar, otros autores encuentran la misma asociación (2,3,13,14).

Vijverman y cols. (15) describieron las características básicas de la anemia en dos cohortes de pacientes diagnosticados de EII con diez años de diferencia. Los resultados mostraron que, mientras la prevalencia global de anemia había disminuido, las características (ferropenia y trastorno crónico) y la frecuencia de anemia "grave" no se habían modificado. Los autores concluyen que el mayor reconocimiento de la importancia de la anemia en estos pacientes, así como el uso de fármacos más potentes para el control de la misma, han permitido un descenso en la incidencia de anemias "leves", pero continúa existiendo un insuficiente control de los casos de anemias "graves".

 

Mecanismos productores de anemia en la enfermedad inflamatoria intestinal y parámetros indicadores séricos

Podemos considerar que la anemia en los pacientes con EII presenta en la mayoría de los casos un carácter multifactorial (16). No obstante, con fines didácticos analizaremos por separado los diferentes mecanismos.

Déficit de hierro

El déficit de hierro es debido principalmente a las pérdidas hemorrágicas mantenidas y en la mayoría de los casos desapercibidas, por la inflamación y disrupción permanente de la barrera mucosa intestinal. Las pérdidas hemáticas, y no la malabsorción de hierro, serán la causa más frecuente de ferropenia en la EII (17).

El hierro se absorbe fundamentalmente en el duodeno y yeyuno proximal a través de la membrana apical y basolateral del enterocito. Una vez internalizado, el transporte a las células hematopoyéticas será realizado por proteínas, principalmente por la transferrina. Esta proteína, con una saturación media en condiciones normales del 30-40% de su capacidad de fijación, conducirá el hierro a los precursores hematopoyéticos y a los depósitos del sistema reticuloendotelial. En los macrófagos y en las células dendríticas el hierro se acumulará en forma de ferritina, siendo este por lo tanto el marcador más fiable del estado de sus depósitos sistémicos en ausencia de inflamación (18). Por otro lado, la ferritina es un reactante de fase aguda en situaciones proinflamatorias, por lo que el aumento de sus valores en estas circunstancias puede no reflejar un estado de ferropenia real (19). La incorporación celular de la trasferrina se realizará a partir de un receptor específico de trasferrina (TfR), cuya expresión se verá finalmente regulada a nivel transcripcional intracelular por señales de retroalimentación, aumentando su expresión en condiciones de ferropenia "celular" (20,21). De hecho, su forma truncada de detección sérica, el receptor soluble de trasferrina (sTfR), se considera hoy día el parámetro más fiable para la detección de ferropenia en enfermedades inflamatorias crónicas (8,22). Así, su aumento indica un estado de deficiencia de hierro y un alto nivel de eritropoyesis intramedular (23). A este respecto, Guagnozzi y cols. (24) proponen como parámetro más válido para el diagnóstico de ferropenia el cociente entre el sTfR y el logaritmo de la ferritina sérica, con un punto de corte de 1,5 en pacientes sin patología inflamatoria subyacente y menor de 0,8 en condiciones de inflamación aguda (elevación de proteína C reactiva superior a 5 mg/l). Debido a que la determinación de sTfR no se realiza de forma rutinaria por la mayor parte de centros, los autores (al correlacionar los valores séricos de sTfR con las cifras de ferritina en los mismos pacientes) proponen, como punto óptimo para el diagnóstico de ferropenia en pacientes con EII, un valor de ferritina menor a 28 ng/ml. Los valores serológicos para el diagnóstico de ferropenia en pacientes con EII se verán así modificados por las condiciones de inflamación aguda propias de esta entidad (25).

La hemoglobinización sólo tendrá lugar en presencia de niveles adecuados de hierro intracelular (26). La escasez de hierro, junto a los niveles aumentados de eritropoyetina sistémica en presencia de anemia ferropénica, llevarán a una situación de eritropoyesis ineficaz y a la producción de hematíes microcíticos e hipocrómicos, de tamaño variable, que terminarán de definir las características principales de la anemia por déficit de hierro (9).

Anemia de trastornos crónicos

Este mecanismo es el segundo más frecuente en la anemia de la EII, coexistiendo a menudo con el déficit de hierro. La anemia de trastornos crónicos es consecuencia de la mala utilización del hierro disponible por los precursores hematopoyéticos, en presencia de una cantidad de hierro total normal o elevada. Esto es así debido a que el hierro acumulado en los depósitos no puede movilizarse hacia los precursores medulares por la interacción de citoquinas como la interleuquina-6 (IL-6), que impide la unión del hierro a su transportador plasmático (transferrina). Además, la IL-6 ha demostrado un papel en el bloqueo de la absorción intestinal del hierro (27-29). Reactantes de fase como la alfa1 antitripsina y la IL-1 bloquean la incorporación de la transferrina en los precursores eritroides al inhibir la transcripción de sus receptores específicos (TfR) (30). Esto explicará los niveles bajos de la forma soluble de este tipo de receptor (sTfR) en la anemia de trastornos crónicos. Por otro lado, en las células dendríticas y en los macrófagos la captación de hierro no se ve alterada, existiendo de esta manera niveles de hierro adecuados en los depósitos.

De forma adicional, diversas citoquinas proinflamatorias, presentes de manera habitual en la EII, pueden afectar la eritropoyesis. El factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa) y los interferones tipo I y II bloquean a los CFU-e (colony forming unit-erithroid) y BFU-e (burst forming unit-erithroid) y acortan la semivida del hematíe (10). El interferón gamma parece ser el factor más potente al actuar sobre el CFU-e, inhibiendo su capacidad diferenciadora y replicativa de forma completa (31). El óxido nítrico, por su parte, no sólo inhibe al progenitor eritroide sino que además bloquea la síntesis del grupo hemo (32).

Los niveles de eritropoyetina en la anemia de trastornos crónicos están "inadecuadamente" bajos para los niveles de hemoglobina sérica (33). Las citoquinas IL-6, TNF alfa e IL-1 influyen de forma negativa sobre la producción renal de eritropoyetina (34). Además, citoquinas como el interferón gamma hacen que la respuesta de los precursores a la eritropoyetina sea de menor intensidad, tal y como se ha demostrado estudios in vitro (31).

En la tabla I se muestran las diferencias principales a nivel bioquímico entre la anemia de trastornos crónicos y la ferropénica, las etiologías más comunes de la anemia en los pacientes con EII.


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