Enfermedad inflamatoria del intestino: colitis ulcerativa* - 27 de Febrero 2012 - Grupo de Apoyo YOTENGOCUCI


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Inicio » 2012 » Febrero » 27 » Enfermedad inflamatoria del intestino: colitis ulcerativa*
5:55 PM
Enfermedad inflamatoria del intestino: colitis ulcerativa*

*Trabajo de incorporación como Miembro Correspondiente Nacional presentado el 11 de mayo de 2006.

La etiología de la colitis ulcerativa sigue siendo desconocida. Las principales teorías para explicarla han incluido factores infecciosos, alergia a determinados componentes de la dieta, respuesta inmune ante bacterias

o auto anticuerpos, la posibilidad de anomalías en la célula epitelial y la susceptibilidad genética. También es posible que mecanismos inmunológicos en la lámina propia del colon estén envueltos en la patogénesis afectando la respuesta humoral y celular. Los factores genéticos parecen jugar un papel importante como se evidencia por la incidencia aumentada entre miembros de una misma familia. Parece probable que varios genes estén involucrados en la determinación de la susceptibilidad a la enfermedad. No ha habido importantes avances en el campo del tratamiento médico después de la introducción de los esteroides, inmunomoduladores, salicilados y ciclosporina.

Palabras clave: Colitis ulcerativa. Enfermedad inflamatoria del intestino.

Epidemiología

Varía en forma importante según la distribución geográfica y las variaciones étnicas y raciales.

Existen áreas de mayor incidencia entre las cuales están el Reino Unido, Estados Unidos, el norte de Europa y Australia. Las zonas de menor incidencia incluyen Asia, Japón y Sur América. Entre blancos la incidencia está entre 3 y 15:100 000 personas por año con una prevalencia de 50 a 80:100 000.

Es de dos a cuatro veces mayor en la población judía siendo más frecuente entre judíos europeos y americanos. En Estados Unidos la incidencia de la enfermedad es mayor entre blancos que entre negros, afectando más a mujeres que a hombres en proporción variable según las estadísticas.

Ambas enfermedades pueden ocurrir a cualquier edad con incidencia máxima entre la segunda y cuarta décadas, aunque no es rara su aparición después de esta edad.

Genética

La incidencia familiar en la CU es un hecho conocido desde hace muchos años. Se acepta que alrededor del 15 % de los pacientes tiene por lo menos un familiar de primer grado con la enfermedad (2). Cuando esto ocurre en un niño la enfermedad suele aparecer en una edad más temprana que en el padre que la padece. Lo mismo puede ocurrir cuando la enfermedad afecta a hermanos. La causa de este fenómeno es desconocida pero es probable que existan razones genéticas involucradas. Esta incidencia familiar es mayor en la EC que en la CU (3). La incidencia de EII entre familiares de primer grado de pacientes con estas afecciones es de 30 a 100 veces mayor que en la población general (4). Aunque familiares de pacientes con EC tienen mayores probabilidades de padecer de esta enfermedad, la incidencia de CU entre ellos es mayor que en la población general. De la misma manera, familiares de pacientes con CU tienen mayores posibilidades de padecer ambas enfermedades que la población general. Esto apoyaría la hipótesis de que ambos procesos están relacionados.

No hay herencia en el sentido mendeliano pero parece probable que varios genes participen en la determinación de la susceptibilidad. Estudios en gemelos también apoyan la presencia de bases genéticas en esta afección. Algunos hallazgos sugieren que hay genes de susceptibilidad para la CU en los cromosomas 2,3,6,7 y 12. Es posible que un grupo de genes condicionen esta susceptibilidad para la EII en general y que sean otros los genes que determinen el tipo de la enfermedad. Existen genes de alelos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA que parecen jugar papel importante en la susceptibilidad hereditaria de la CU.

En la búsqueda de parámetros que permitan detectar genotipos anormales en ausencia de fenotipos claramente establecidos se han estudiado los anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) presentes en el suero de pacientes con EC y CU. Existen dos subtipos de estos anticuerpos según el patrón de coloración intracelular: p-ANCA, que tienen patrón perinuclear y c-ANCA en los cuales el patrón es difuso (5). Alrededor del 70 % de los pacientes con CU son p-ANCA positivos independientemente de la extensión o actividad de la afección y menos del 50 % de los pacientes con EC son p-ANCA o c-ANCA positivos. La mayoría de los pacientes con EC p-ANCA positivos tienen la enfermedad localizada en el colon izquierdo con cuadros clínicos similares a la CU.

No se conoce el antígeno ante el cual estos anticuerpos reaccionan así como tampoco su papel en la patogénesis de la afección, pero se sabe que familiares sanos de pacientes con CU tienen una mayor incidencia de p-ANCA positividad que la población general.

Genes del antígeno de leucocitos humanos HLA clase II han sido asociados con la EC. El HLA DR2 ha sido asociado con la CU. Estudios de asociación entre familias afectadas sugieren que genes del complejo mayor de histocompatibilidad son determinantes importantes de la susceptibilidad hereditaria en la CU. Se ha encontrado un locus de susceptibilidad para la EC y la CU en el cromosoma 16 (6). La identificación de estos alelos causantes de riesgo y al mismo tiempo sus asociaciones en otras regiones cromosómicas puede cambiar en forma notable los conceptos en cuanto a patogenia, pronóstico y tratamiento.

Los logros más importantes hasta ahora de la investigación genética pueden resumirse como sigue:

1.       Determinación de variantes genéticas con genes específicos que alteran los mecanismos homeostáticos aumentando la susceptibilidad a la enfermedad. La identificación de vías anómalas asociadas con estas variantes deberá permitir identificar y priorizar nuevos agentes terapéuticos.

2.   Reclasificar estos desórdenes sobre una base más molecular en relación con la patogenia de la enfermedad. La CU y la EC están probablemente asociadas con un heterogéneo substrato de alelos de susceptibilidad y mecanismos patogénicos cada uno con una historia natural propia y respuestas diversas.

 

3. Un tercer logro es el mejor conocimiento de la naturaleza de la interacción gen-ambiente, crucial para entender las bases que caracterizan a las enfermedades inflamatorias crónicas. En este sentido la más importante contribución es en el conocimiento de los efectos de la compleja población microbiana en el intestino.

Etiología

No se ha demostrado la existencia de un agente etiológico causante de la CU. Han sido incriminados factores infecciosos, alérgicos, ambientales y psicosomáticos.

Infección

No ha sido posible aislar ningún microorganismo en forma consistente en pacientes con CU. El tracto gastrointestinal contiene un ecosistema complejo compuesto principalmente por bacterias anaeróbicas con marcadas diferencias regionales en cuanto a concentración y composición. Se ha sugerido que esta microflora pudiera tener alguna relevancia en la patogenia de esta afección.

Alergia

No existen evidencias sólidas que incriminen a algún alergeno procedente de la alimentación en la etiología de la enfermedad. Esta aseveración es reforzada por el hecho de que ataques severos pueden ocurrir estando el paciente en alimentación parenteral y también por el hecho de que los síntomas no mejoran cuando se desfuncionaliza el colon mediante la ileostomía.

Factores ambientales

Dieta

Se han hecho numerosos estudios sobre factores relacionados con la dieta habitual y la CU. Los resultados no han sido satisfactorios. Los antígenos de la dieta constituyen la mayor parte de los antígenos no bacterianos que se presentan al intestino. Se han encontrado en el suero de pacientes con CU anticuerpos contra ciertos alimentos como el trigo, el maíz y la leche, pero no ha sido posible demostrar si estos hallazgos son etiológicos, consecuenciales o coincidentes.

Anticonceptivos orales

Algunos estudios han señalado a los anticonceptivos orales como posibles factores de riesgo. En efecto algunos estudios dieron como resultado un aumento de la incidencia de la enfermedad en mujeres entre 25 y 39 años que usaron anticonceptivos orales por un período de dos años (7). Estudios posteriores no han logrado reproducir estos resultados.

Tabaco

Se ha señalado una relación inversa entre el hábito de fumar y la CU. Parece claro que el tabaco tiene un efecto fenotipo-modificador muy significativo en enfermedades inflamatorias como la CU y también en la enfermedad celíaca. El uso del tabaco es protector contra el desarrollo de la CU. Este efecto aparentemente protector es intrigante especialmente si se toma en cuenta que el cigarrillo aumenta el riesgo de EC (8).

No existe una explicación clara para esto. La causa genética ha sido excluida por estudios en gemelos pero se han planteado otras posibilidades como el efecto sobre la producción de las glicoproteínas del moco, la alteración del flujo sanguíneo en la mucosa colónica y la disminución de la permeabilidad de la mucosa. Es un hecho que el tabaco tiene la capacidad de alterar la función del epitelio colónico, pero es necesaria mayor información al respecto. La duración del efecto protector en un estudio realizado se estimó en 3 años. Esto explicaría la observación frecuente de que la CU "es una enfermedad de ex fumadores.” Si efectivamente el cigarrillo ejerce un efecto protector es lógico pensar que este se pierde al abandonar el hábito tabáquico, pero es difícil explicar por cual mecanismo aumenta el riesgo de enfermedad.

Factores psicosomáticos

A pesar de la abundante literatura al respecto no existen evidencias que permitan demostrar en forma definitiva que factores psicosomáticos jueguen papel importante en la etiopatogenia de la enfermedad. Podría ser que de existir alteraciones en esta esfera las mismas se agraven como consecuencia del impacto que produce en el paciente una enfermedad crónica, incurable y a veces invalidante. Esto debe tenerse muy en cuenta al planificar el esquema de tratamiento.

Agentes etiológicos potenciales

En la EII se produce la activación de la respuesta inmune. Esta requiere un antígeno que la desencadene. La respuesta a esta activación está localizada en el tracto gastrointestinal donde la mayor parte de la carga antigénica es de origen dietético o microbiano. La respuesta inmune podría ser activada por un patógeno microbiano no identificado, por un agente microbiano no patógeno

o por un antígeno común de la dieta habitual. En cualquiera de estas circunstancias el huésped montaría una respuesta inmune exageradamente anormal que el organismo sería incapaz de controlar activando la respuesta inflamatoria que produciría la enfermedad. Esta respuesta se produciría en un organismo genéticamente predispuesto a reaccionar de manera exagerada ante antígenos a los cuales el resto de la población se comporta de manera diferente.

Se ha planteado también la posibilidad de que el desencadenante antigénico esté en la célula epitelial del intestino en cuyo caso se trataría de un proceso autoinmune que afectaría a la misma célula. Existe poca evidencia para apoyar esta teoría.

Respuesta inmune

El primer paso en la respuesta inmune a un antígeno es su captación por parte de los macrófagos. La mucosa normal del intestino debe mantener un delicado balance entre los antígenos luminales por una parte y una red de mediadores inflamatorios incluyendo citokinas proinflamatorias, antiinflamatorias y reguladoras por la otra.

Una hipótesis corriente para explicar la etiología de la EII sugiere que la inflamación es iniciada y perpetuada por una reacción anormal genéticamente condicionada ante a uno o varios antígenos ambientales desconocidos por parte de un huésped genéticamente susceptible. El mecanismo de esta respuesta inmune comienza por la captación del antígeno por los macrófagos de la mucosa intestinal. Posteriormente las células T en conjunción con el HLA clase II reconocen estos antígenos y actúan sobre ellos. Se desencadena de esta manera un complejo proceso inmunológico en el cual intervienen el CMH, complejo mayor de histocompatibilidad (HLA) y las citokinas IL 1 - IL 2 que son producidas por las células T y que a su vez las activan. Se ha logrado demostrar mediante procedimientos de tinción la presencia de uno de los tipos de HLA en pacientes con CU y EC activas. Todo esto permite suponer que esta respuesta inmune imposible de controlar sea determinante en la patogenia de la EII.

Secreción de anticuerpos

El gran número de antígenos luminales que tienen acceso a la lámina propia permite suponer que existe una secreción aumentada de anticuerpos por parte de las células mononucleares. Paralelamente a este aumento se produce un cambio en la proporción de las inmunoglobulinas producidas por las células de la mucosa. En condiciones normales la mayor proporción es de IgA mientras que en la EII hay un marcado incremento en la producción de IgM y de IgG. La IgA no fija el complemento lo que no ocurre con la IgM y la IgG. El aumento de la producción de estas inmunoglobulinas combinada con la reacción de anticuerpos a antígenos locales puede producir el aumento de la fijación del complemento a los complejos antígeno-anticuerpo con el consiguiente desarrollo de inflamación. Existen evidencias importantes que permiten suponer que la IgG y las subclases IgG1 e IgG2 puedan estar comprometidas en la citotoxicidad anticuerpodependiente. Ambas se han encontrado elevadas en pacientes con CU y EC.

Producción de citokinas

Las citokinas son potentes moderadores biológicos que muy probablemente tienen un papel regulatorio importante en la EII tal como ocurre en otros estados inflamatorios crónicos (10). La prueba de esto está en la producción aumentada de las más importantes citokinas proinflamatorias, IL 1, IL 6, IL 8, y además del FNT (factor de necrosis tumoral) alfa. En efecto es un hecho que estos marcadores contribuyen a producir muchas de las alteraciones que son características de la EII como la infiltración por neutrófilos (IL 8), la activación de las células T (IL 1), adhesión de moléculas (IL 1 y FNT alfa) y aumento de la permeabilidad epitelial (interferón gamma IFN). Adicionalmente el factor de necrosis tumoral y el interferón alfa pueden contribuir directamente a la injuria epitelial (11).

La mayor fuente de producción de estas interleukinas proinflamatorias son los macrófagos activados de la lámina propia y actuarían estimulando las células inmunes.

Los niveles tisulares de IL 1 están elevados en la CU y los niveles séricos de IL 2 están igualmente elevados en EC, de donde podrían ser utilizados como marcadores de actividad de la enfermedad.

Inflamación

Algunos de los cambios funcionales y macroscópicos vistos en las EII incluyendo la hiperemia mucosal y el edema son los típicos observados en cualquier estado inflamatorio. Estos cambios son producidos por un extenso número de citokinas y de mediadores inflamatorios solubles liberados al activarse las células inmunes. En consecuencia se produce daño tisular y al mismo tiempo se amplía la respuesta inmune promoviendo mayor inflamación. Hay dos aspectos importantes en el papel patogénico de estos mediadores que hay que destacar. En primer lugar que son en gran parte responsables de los cambios clínicos e histológicos que se producen en la enfermedad y en segundo término que las drogas que han probado ser efectivas en CU y EC parecen ejercer su efecto terapéutico bloqueando su síntesis. Los esteroides regulan la expresión de las citokinas proinflamatorias y bloquean la migración de neutrófilos a partir del torrente sanguíneo a la mucosa. El ácido 5-ASA actúa como antioxidante y bloquea el daño tisular. Ambos bloquean la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos in vivo e in vitro. Las prostaglandinas son producidas en muchas células del organismo, entre ellas las del epitelio intestinal y están asociadas con eventos inflamatorios. Las prostaglandinas de la serie E tienen propiedades proinflamatorias. Sus niveles están elevados en la mucosa y en el suero de la CU y EC, y se relacionan con su grado de actividad. Existen dos ciclooxigenasas que sintetizan prostaglandinas, la ciclooxigenasa 1 y la ciclooxigenasa 2. Esta última es inducida por las citokinas proinflamatorias. No se expresan en las células de la mucosa colónica en ausencia de inflamación pero sí se expresan en células de áreas inflamadas en CU. Los antiinflamatorios no esteroideos que son potentes inhibidores de las prostaglandinas reducen la inflamación en enfermedades crónicas como en la artritis reumatoide pero no son efectivos en EII.

En adición a las citokinas otros mediadores son liberados de las células activadas de la mucosa. Entre ellos están el leucotrieno B4 (LTB4), la prostaglandina E4 (PGE4), el factor activador de plaquetas, tromboxano y el óxido nítrico. El papel de este último en la injuria tisular en EII no está claro.

Patología

La CU afecta predominantemente el colon izquierdo. Usualmente hay enfermedad rectal que puede progresar a sigmoides, descendente o a todo el colon. En los estados iniciales la mucosa es congestiva, granulosa, aterciopelada y friable con erosiones superficiales y hay ulceraciones diseminadas sobre esta mucosa anormal y a menudo con exudados hemáticos. Las úlceras son de apariencia irregular aunque pueden ser lineales (Figura 1 y 2). En casos avanzados pueden aparecer seudopólipos sesiles o pediculados, más frecuentes en descendente que en recto y que son en realidad pólipos inflamatorios sin potencial maligno. La enfermedad está confinada usualmente a la mucosa siendo la pared colónica de apariencia normal. La longitud y el calibre pueden estar reducidos sobre todo en etapas avanzadas de la enfermedad. En aproximadamente 10 % de los casos de colitis universal la válvula ileocecal puede ser incompetente y los últimos segmentos de intestino delgado pueden estar lesionados (ileítis por reflujo). Por regla general el ano es normal.

Microscópicamente la CU se caracteriza por la inflamación difusa de la mucosa con poca alteración de la submucosa (Figura 3). Durante la fase aguda las células inflamatorias son predominantemente polinucleares neutrófilos habiendo dilatación y congestión de los vasos de la mucosa y la submucosa (Figura 4). Hay distorsión de las criptas y son frecuentes los abscesos con exudado fibrinoinflamatorio (Figura 5). En la etapa crónica hay infiltración por células plasmáticas y linfocitos, la alteración de las criptas puede ser mayor y puede haber erosiones y úlceras (Figura 6).

Sintomatología

Aunque los síntomas cardinales de esta enfermedad son el sangrado rectal y la diarrea, estos son modificados por el estadio, la extensión y la severidad del proceso inflamatorio. El comienzo puede ser insidioso o casi imperceptible, con sangrado rectal mínimo que aumenta progresivamente, inicialmente con función intestinal normal y posteriormente acompañado de aumento del número de las evacuaciones. Otras veces aparece en forma abrupta y severa con fiebre, diarrea incontrolable y evacuaciones mucopurulentas con abundante sangrado, dolor abdominal fuerte, desequilibrio electrolítico y manifestaciones de toxemia (12). Ocasionalmente el inicio está caracterizado por una hemorragia masiva originada en una mucosa colónica severamente inflamada y ulcerada. Las circunstancias que rodean el comienzo de la colitis ulcerativa usualmente son vagas, aparentemente sin importancia y pobremente definidas por los pacientes. Puede ocurrir en sujetos aparentemente sanos o puede existir una asociación cronológica con infecciones entéricas o crisis emocionales severas.

La causa principal de la diarrea es la exudación y secreción de mucus y sangre. En casos leves esta glera mucosanguinolenta es escasa y con poca materia fecal. El tenesmo rectal es en ocasiones muy molesto.

El dolor abdominal es un síntoma común aunque puede estar ausente o ser de poca importancia clínica

Manifestaciones extraintestinales

Las de ocurrencia más común son articulares, dermatológicas, oculares y bucales. Con menor frecuencia pueden ocurrir manifestaciones hepatobiliares, hematológicas y fenómenos tromboembólicos.

Artritis. Es la más frecuente siendo a menudo poliarticular, migratoria y asimétrica afectando rodillas, caderas y tobillos. Ocasionalmente es monoarticular. Aparece más comúnmente durante el primer ataque o durante el primer año. Su actividad generalmente refleja la actividad de la colitis. Los ataques remiten en un período de 6 a 12 semanas y por regla general no dejan secuelas.

Espondilitis anquilosante y sacroileitis. Pueden estar presentes por años antes de aparecer la enfermedad. Aparentemente no hay relación entre la severidad de la espondilitis y la extensión, gravedad y duración de la afección.

Dermatológicas. Las más comunes son el eritema nodoso y el pioderma gangrenoso. En el primero las lesiones están en relación con la gravedad del proceso pero pueden preceder a una exacerbación aguda. Mejora paralelamente a la enfermedad intestinal. El pioderma gangrenoso es una manifestación poco común pero usualmente severa. Ocurre aproximadamente en 1 % de los casos. Es una ulceración profunda necrotizante y dolorosa que se desarrolla en la región pretibial. Puede ser múltiple y muy extensa. En ocasiones no mejora al remitir la enfermedad y otras veces tarda en cicatrizar después de resecado el intestino enfermo.

Enfermedad hepática. Pueden ocurrir pequeñas elevaciones de transaminasas y fosfatasa alcalina durante ataques severos de la enfermedad que regresan a la normalidad a medida que el enfermo mejora. Las causas pueden ser hígado graso, desnutrición o sepsis.

Colangitis esclerosante primaria. La complicación más importante en esta esfera es la colangitis esclerosante primaria (CEP) que ocurre aproximadamente en el 3 % de los casos. La lesión consiste en una fibrosis periductular concéntrica con infiltrado inflamatorio en los tractos portales. Esta afección está fuertemente asociada con el género masculino y con la colitis extensa: 95 % de los casos con CEP tienen colitis extensa en comparación con 62 % de los casos que no tienen esta manifestación (15). En la colitis extensa la prevalencia de casos diagnosticados como CEP es de 5,5 %. La prevalencia de CU entre casos diagnosticados de CEP es de 70 %. Esta cifra puede estar por debajo de la realidad ya que el diagnóstico de CEP puede preceder al diagnóstico de la CU (16). Más aún, entre pacientes con CEP sin síntomas de enfermedad intestinal un número considerable tiene evidencia endoscópica de colitis subclínica (17) por lo que se recomienda que todo paciente que padezca de CEP sea sometido a colonoscopia aunque no haya síntomas intestinales. La enfermedad es progresiva y no guarda relación con la evolución de la colitis terminando con manifestaciones de hipertensión portal e insuficiencia hepática. El ácido ursodesoxicólico parece retardar la evolución de la colangitis.

Otras manifestaciones extraintestinales menos comunes son aftas bucales, uveítis, y alteración de los mecanismos de coagulación.

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