*Trabajo de incorporación como Miembro Correspondiente Nacional presentado el 11 de mayo de 2006. La
etiología de la colitis ulcerativa sigue siendo desconocida. Las
principales teorías para explicarla han incluido factores infecciosos,
alergia a determinados componentes de la dieta, respuesta inmune ante
bacterias
o
auto anticuerpos, la posibilidad de anomalías en la célula epitelial y
la susceptibilidad genética. También es posible que mecanismos
inmunológicos en la lámina propia del colon estén envueltos en la
patogénesis afectando la respuesta humoral y celular. Los factores
genéticos parecen jugar un papel importante como se evidencia por la
incidencia aumentada entre miembros de una misma familia. Parece
probable que varios genes estén involucrados en la determinación de la
susceptibilidad a la enfermedad. No ha habido importantes avances en el
campo del tratamiento médico después de la introducción de los
esteroides, inmunomoduladores, salicilados y ciclosporina.
Palabras clave: Colitis ulcerativa. Enfermedad inflamatoria del intestino.
Epidemiología
Varía en forma importante según la distribución geográfica y las variaciones étnicas y raciales.
Existen
áreas de mayor incidencia entre las cuales están el Reino Unido,
Estados Unidos, el norte de Europa y Australia. Las zonas de menor
incidencia incluyen Asia, Japón y Sur América. Entre blancos la
incidencia está entre 3 y 15:100 000 personas por año con una
prevalencia de 50 a 80:100 000.
Es
de dos a cuatro veces mayor en la población judía siendo más frecuente
entre judíos europeos y americanos. En Estados Unidos la incidencia de
la enfermedad es mayor entre blancos que entre negros, afectando más a
mujeres que a hombres en proporción variable según las estadísticas.
Ambas
enfermedades pueden ocurrir a cualquier edad con incidencia máxima
entre la segunda y cuarta décadas, aunque no es rara su aparición
después de esta edad. Genética
La
incidencia familiar en la CU es un hecho conocido desde hace muchos
años. Se acepta que alrededor del 15 % de los pacientes tiene por lo
menos un familiar de primer grado con la enfermedad (2). Cuando esto
ocurre en un niño la enfermedad suele aparecer en una edad más temprana
que en el padre que la padece. Lo mismo puede ocurrir cuando la
enfermedad afecta a hermanos. La causa de este fenómeno es desconocida
pero es probable que existan razones genéticas involucradas. Esta
incidencia familiar es mayor en la EC que en la CU (3). La incidencia
de EII entre familiares de primer grado de pacientes con estas
afecciones es de 30 a 100 veces mayor que en la población general (4).
Aunque familiares de pacientes con EC tienen mayores probabilidades de
padecer de esta enfermedad, la incidencia de CU entre ellos es mayor
que en la población general. De la misma manera, familiares de pacientes
con CU tienen mayores posibilidades de padecer ambas enfermedades que
la población general. Esto apoyaría la hipótesis de que ambos procesos
están relacionados.
No
hay herencia en el sentido mendeliano pero parece probable que varios
genes participen en la determinación de la susceptibilidad. Estudios en
gemelos también apoyan la presencia de bases genéticas en esta
afección. Algunos hallazgos sugieren que hay genes de susceptibilidad
para la CU en los cromosomas 2,3,6,7 y 12. Es posible que un grupo de
genes condicionen esta susceptibilidad para la EII en general y que
sean otros los genes que determinen el tipo de la enfermedad. Existen
genes de alelos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA que
parecen jugar papel importante en la susceptibilidad hereditaria de la
CU.
En
la búsqueda de parámetros que permitan detectar genotipos anormales en
ausencia de fenotipos claramente establecidos se han estudiado los
anticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA) presentes en el suero
de pacientes con EC y CU. Existen dos subtipos de estos anticuerpos
según el patrón de coloración intracelular: p-ANCA, que tienen patrón
perinuclear y c-ANCA en los cuales el patrón es difuso (5). Alrededor
del 70 % de los pacientes con CU son p-ANCA positivos
independientemente de la extensión o actividad de la afección y menos
del 50 % de los pacientes con EC son p-ANCA o c-ANCA positivos. La
mayoría de los pacientes con EC p-ANCA positivos tienen la enfermedad
localizada en el colon izquierdo con cuadros clínicos similares a la
CU.
No
se conoce el antígeno ante el cual estos anticuerpos reaccionan así
como tampoco su papel en la patogénesis de la afección, pero se sabe
que familiares sanos de pacientes con CU tienen una mayor incidencia de
p-ANCA positividad que la población general.
Genes
del antígeno de leucocitos humanos HLA clase II han sido asociados con
la EC. El HLA DR2 ha sido asociado con la CU. Estudios de asociación
entre familias afectadas sugieren que genes del complejo mayor de
histocompatibilidad son determinantes importantes de la susceptibilidad
hereditaria en la CU. Se ha encontrado un locus de susceptibilidad para
la EC y la CU en el cromosoma 16 (6). La identificación de estos
alelos causantes de riesgo y al mismo tiempo sus asociaciones en otras
regiones cromosómicas puede cambiar en forma notable los conceptos en
cuanto a patogenia, pronóstico y tratamiento.
Los logros más importantes hasta ahora de la investigación genética pueden resumirse como sigue:
1. Determinación
de variantes genéticas con genes específicos que alteran los
mecanismos homeostáticos aumentando la susceptibilidad a la enfermedad.
La identificación de vías anómalas asociadas con estas variantes deberá
permitir identificar y priorizar nuevos agentes terapéuticos.
2. Reclasificar
estos desórdenes sobre una base más molecular en relación con la
patogenia de la enfermedad. La CU y la EC están probablemente asociadas
con un heterogéneo substrato de alelos de susceptibilidad y mecanismos
patogénicos cada uno con una historia natural propia y respuestas
diversas.
3.
Un tercer logro es el mejor conocimiento de la naturaleza de la
interacción gen-ambiente, crucial para entender las bases que
caracterizan a las enfermedades inflamatorias crónicas. En este sentido
la más importante contribución es en el conocimiento de los efectos de
la compleja población microbiana en el intestino. Etiología
No
se ha demostrado la existencia de un agente etiológico causante de la
CU. Han sido incriminados factores infecciosos, alérgicos, ambientales y
psicosomáticos.
Infección
No
ha sido posible aislar ningún microorganismo en forma consistente en
pacientes con CU. El tracto gastrointestinal contiene un ecosistema
complejo compuesto principalmente por bacterias anaeróbicas con
marcadas diferencias regionales en cuanto a concentración y composición.
Se ha sugerido que esta microflora pudiera tener alguna relevancia en
la patogenia de esta afección.
Alergia
No
existen evidencias sólidas que incriminen a algún alergeno procedente
de la alimentación en la etiología de la enfermedad. Esta aseveración
es reforzada por el hecho de que ataques severos pueden ocurrir estando
el paciente en alimentación parenteral y también por el hecho de que
los síntomas no mejoran cuando se desfuncionaliza el colon mediante la
ileostomía. Factores ambientales
Dieta
Se
han hecho numerosos estudios sobre factores relacionados con la dieta
habitual y la CU. Los resultados no han sido satisfactorios. Los
antígenos de la dieta constituyen la mayor parte de los antígenos no
bacterianos que se presentan al intestino. Se han encontrado en el
suero de pacientes con CU anticuerpos contra ciertos alimentos como el
trigo, el maíz y la leche, pero no ha sido posible demostrar si estos
hallazgos son etiológicos, consecuenciales o coincidentes.
Anticonceptivos orales
Algunos
estudios han señalado a los anticonceptivos orales como posibles
factores de riesgo. En efecto algunos estudios dieron como resultado un
aumento de la incidencia de la enfermedad en mujeres entre 25 y 39
años que usaron anticonceptivos orales por un período de dos años (7).
Estudios posteriores no han logrado reproducir estos resultados.
Tabaco
Se
ha señalado una relación inversa entre el hábito de fumar y la CU.
Parece claro que el tabaco tiene un efecto fenotipo-modificador muy
significativo en enfermedades inflamatorias como la CU y también en la
enfermedad celíaca. El uso del tabaco es protector contra el desarrollo
de la CU. Este efecto aparentemente protector es intrigante
especialmente si se toma en cuenta que el cigarrillo aumenta el riesgo
de EC (8).
No
existe una explicación clara para esto. La causa genética ha sido
excluida por estudios en gemelos pero se han planteado otras
posibilidades como el efecto sobre la producción de las glicoproteínas
del moco, la alteración del flujo sanguíneo en la mucosa colónica y la
disminución de la permeabilidad de la mucosa. Es un hecho que el tabaco
tiene la capacidad de alterar la función del epitelio colónico, pero
es necesaria mayor información al respecto. La duración del efecto
protector en un estudio realizado se estimó en 3 años. Esto explicaría
la observación frecuente de que la CU "es una enfermedad de ex
fumadores.” Si efectivamente el cigarrillo ejerce un efecto protector es
lógico pensar que este se pierde al abandonar el hábito tabáquico,
pero es difícil explicar por cual mecanismo aumenta el riesgo de
enfermedad. Factores psicosomáticos
A
pesar de la abundante literatura al respecto no existen evidencias que
permitan demostrar en forma definitiva que factores psicosomáticos
jueguen papel importante en la etiopatogenia de la enfermedad. Podría
ser que de existir alteraciones en esta esfera las mismas se agraven
como consecuencia del impacto que produce en el paciente una enfermedad
crónica, incurable y a veces invalidante. Esto debe tenerse muy en
cuenta al planificar el esquema de tratamiento. Agentes etiológicos potenciales
En
la EII se produce la activación de la respuesta inmune. Esta requiere
un antígeno que la desencadene. La respuesta a esta activación está
localizada en el tracto gastrointestinal donde la mayor parte de la
carga antigénica es de origen dietético o microbiano. La respuesta
inmune podría ser activada por un patógeno microbiano no identificado,
por un agente microbiano no patógeno
o
por un antígeno común de la dieta habitual. En cualquiera de estas
circunstancias el huésped montaría una respuesta inmune exageradamente
anormal que el organismo sería incapaz de controlar activando la
respuesta inflamatoria que produciría la enfermedad. Esta respuesta se
produciría en un organismo genéticamente predispuesto a reaccionar de
manera exagerada ante antígenos a los cuales el resto de la población
se comporta de manera diferente.
Se
ha planteado también la posibilidad de que el desencadenante
antigénico esté en la célula epitelial del intestino en cuyo caso se
trataría de un proceso autoinmune que afectaría a la misma célula.
Existe poca evidencia para apoyar esta teoría. Respuesta inmune
El
primer paso en la respuesta inmune a un antígeno es su captación por
parte de los macrófagos. La mucosa normal del intestino debe mantener
un delicado balance entre los antígenos luminales por una parte y una
red de mediadores inflamatorios incluyendo citokinas proinflamatorias,
antiinflamatorias y reguladoras por la otra.
Una
hipótesis corriente para explicar la etiología de la EII sugiere que
la inflamación es iniciada y perpetuada por una reacción anormal
genéticamente condicionada ante a uno o varios antígenos ambientales
desconocidos por parte de un huésped genéticamente susceptible. El
mecanismo de esta respuesta inmune comienza por la captación del
antígeno por los macrófagos de la mucosa intestinal. Posteriormente las
células T en conjunción con el HLA clase II reconocen estos antígenos y
actúan sobre ellos. Se desencadena de esta manera un complejo proceso
inmunológico en el cual intervienen el CMH, complejo mayor de
histocompatibilidad (HLA) y las citokinas IL 1 - IL 2 que son
producidas por las células T y que a su vez las activan. Se ha logrado
demostrar mediante procedimientos de tinción la presencia de uno de los
tipos de HLA en pacientes con CU y EC activas. Todo esto permite
suponer que esta respuesta inmune imposible de controlar sea
determinante en la patogenia de la EII. Secreción de anticuerpos
El
gran número de antígenos luminales que tienen acceso a la lámina
propia permite suponer que existe una secreción aumentada de
anticuerpos por parte de las células mononucleares. Paralelamente a este
aumento se produce un cambio en la proporción de las inmunoglobulinas
producidas por las células de la mucosa. En condiciones normales la
mayor proporción es de IgA mientras que en la EII hay un marcado
incremento en la producción de IgM y de IgG. La IgA no fija el
complemento lo que no ocurre con la IgM y la IgG. El aumento de la
producción de estas inmunoglobulinas combinada con la reacción de
anticuerpos a antígenos locales puede producir el aumento de la fijación
del complemento a los complejos antígeno-anticuerpo con el
consiguiente desarrollo de inflamación. Existen evidencias importantes
que permiten suponer que la IgG y las subclases IgG1 e IgG2 puedan
estar comprometidas en la citotoxicidad anticuerpodependiente. Ambas se
han encontrado elevadas en pacientes con CU y EC. Producción de citokinas
Las
citokinas son potentes moderadores biológicos que muy probablemente
tienen un papel regulatorio importante en la EII tal como ocurre en
otros estados inflamatorios crónicos (10). La prueba de esto está en la
producción aumentada de las más importantes citokinas proinflamatorias,
IL 1, IL 6, IL 8, y además del FNT (factor de necrosis tumoral) alfa.
En efecto es un hecho que estos marcadores contribuyen a producir
muchas de las alteraciones que son características de la EII como la
infiltración por neutrófilos (IL 8), la activación de las células T (IL
1), adhesión de moléculas (IL 1 y FNT alfa) y aumento de la
permeabilidad epitelial (interferón gamma IFN). Adicionalmente el
factor de necrosis tumoral y el interferón alfa pueden contribuir
directamente a la injuria epitelial (11).
La
mayor fuente de producción de estas interleukinas proinflamatorias son
los macrófagos activados de la lámina propia y actuarían estimulando
las células inmunes.
Los
niveles tisulares de IL 1 están elevados en la CU y los niveles
séricos de IL 2 están igualmente elevados en EC, de donde podrían ser
utilizados como marcadores de actividad de la enfermedad. Inflamación
Algunos
de los cambios funcionales y macroscópicos vistos en las EII
incluyendo la hiperemia mucosal y el edema son los típicos observados
en cualquier estado inflamatorio. Estos cambios son producidos por un
extenso número de citokinas y de mediadores inflamatorios solubles
liberados al activarse las células inmunes. En consecuencia se produce
daño tisular y al mismo tiempo se amplía la respuesta inmune
promoviendo mayor inflamación. Hay dos aspectos importantes en el papel
patogénico de estos mediadores que hay que destacar. En primer lugar
que son en gran parte responsables de los cambios clínicos e
histológicos que se producen en la enfermedad y en segundo término que
las drogas que han probado ser efectivas en CU y EC parecen ejercer su
efecto terapéutico bloqueando su síntesis. Los esteroides regulan la
expresión de las citokinas proinflamatorias y bloquean la migración de
neutrófilos a partir del torrente sanguíneo a la mucosa. El ácido 5-ASA
actúa como antioxidante y bloquea el daño tisular. Ambos bloquean la
síntesis de prostaglandinas y leucotrienos in vivo e in vitro. Las
prostaglandinas son producidas en muchas células del organismo, entre
ellas las del epitelio intestinal y están asociadas con eventos
inflamatorios. Las prostaglandinas de la serie E tienen propiedades
proinflamatorias. Sus niveles están elevados en la mucosa y en el suero
de la CU y EC, y se relacionan con su grado de actividad. Existen dos
ciclooxigenasas que sintetizan prostaglandinas, la ciclooxigenasa 1 y
la ciclooxigenasa 2. Esta última es inducida por las citokinas
proinflamatorias. No se expresan en las células de la mucosa colónica en
ausencia de inflamación pero sí se expresan en células de áreas
inflamadas en CU. Los antiinflamatorios no esteroideos que son potentes
inhibidores de las prostaglandinas reducen la inflamación en
enfermedades crónicas como en la artritis reumatoide pero no son
efectivos en EII.
En
adición a las citokinas otros mediadores son liberados de las células
activadas de la mucosa. Entre ellos están el leucotrieno B4 (LTB4), la
prostaglandina E4 (PGE4), el factor activador de plaquetas, tromboxano y
el óxido nítrico. El papel de este último en la injuria tisular en EII
no está claro. Patología
La
CU afecta predominantemente el colon izquierdo. Usualmente hay
enfermedad rectal que puede progresar a sigmoides, descendente o a todo
el colon. En los estados iniciales la mucosa es congestiva, granulosa,
aterciopelada y friable con erosiones superficiales y hay ulceraciones
diseminadas sobre esta mucosa anormal y a menudo con exudados
hemáticos. Las úlceras son de apariencia irregular aunque pueden ser
lineales (Figura 1 y 2).
En casos avanzados pueden aparecer seudopólipos sesiles o pediculados,
más frecuentes en descendente que en recto y que son en realidad
pólipos inflamatorios sin potencial maligno. La enfermedad está
confinada usualmente a la mucosa siendo la pared colónica de apariencia
normal. La longitud y el calibre pueden estar reducidos sobre todo en
etapas avanzadas de la enfermedad. En aproximadamente 10 % de los casos
de colitis universal la válvula ileocecal puede ser incompetente y los
últimos segmentos de intestino delgado pueden estar lesionados
(ileítis por reflujo). Por regla general el ano es normal.
Microscópicamente la CU se caracteriza por la inflamación difusa de la mucosa con poca alteración de la submucosa (Figura 3).
Durante la fase aguda las células inflamatorias son predominantemente
polinucleares neutrófilos habiendo dilatación y congestión de los vasos
de la mucosa y la submucosa (Figura 4). Hay distorsión de las criptas y son frecuentes los abscesos con exudado fibrinoinflamatorio (Figura 5).
En la etapa crónica hay infiltración por células plasmáticas y
linfocitos, la alteración de las criptas puede ser mayor y puede haber
erosiones y úlceras (Figura 6). Sintomatología
Aunque
los síntomas cardinales de esta enfermedad son el sangrado rectal y la
diarrea, estos son modificados por el estadio, la extensión y la
severidad del proceso inflamatorio. El comienzo puede ser insidioso o
casi imperceptible, con sangrado rectal mínimo que aumenta
progresivamente, inicialmente con función intestinal normal y
posteriormente acompañado de aumento del número de las evacuaciones.
Otras veces aparece en forma abrupta y severa con fiebre, diarrea
incontrolable y evacuaciones mucopurulentas con abundante sangrado,
dolor abdominal fuerte, desequilibrio electrolítico y manifestaciones
de toxemia (12). Ocasionalmente el inicio está caracterizado por una
hemorragia masiva originada en una mucosa colónica severamente
inflamada y ulcerada. Las circunstancias que rodean el comienzo de la
colitis ulcerativa usualmente son vagas, aparentemente sin importancia y
pobremente definidas por los pacientes. Puede ocurrir en sujetos
aparentemente sanos o puede existir una asociación cronológica con
infecciones entéricas o crisis emocionales severas.
La
causa principal de la diarrea es la exudación y secreción de mucus y
sangre. En casos leves esta glera mucosanguinolenta es escasa y con
poca materia fecal. El tenesmo rectal es en ocasiones muy molesto.
El dolor abdominal es un síntoma común aunque puede estar ausente o ser de poca importancia clínica
Manifestaciones extraintestinales
Las
de ocurrencia más común son articulares, dermatológicas, oculares y
bucales. Con menor frecuencia pueden ocurrir manifestaciones
hepatobiliares, hematológicas y fenómenos tromboembólicos.
Artritis.
Es la más frecuente siendo a menudo poliarticular, migratoria y
asimétrica afectando rodillas, caderas y tobillos. Ocasionalmente es
monoarticular. Aparece más comúnmente durante el primer ataque o
durante el primer año. Su actividad generalmente refleja la actividad de
la colitis. Los ataques remiten en un período de 6 a 12 semanas y por
regla general no dejan secuelas.
Espondilitis
anquilosante y sacroileitis. Pueden estar presentes por años antes de
aparecer la enfermedad. Aparentemente no hay relación entre la
severidad de la espondilitis y la extensión, gravedad y duración de la
afección.
Dermatológicas.
Las más comunes son el eritema nodoso y el pioderma gangrenoso. En el
primero las lesiones están en relación con la gravedad del proceso pero
pueden preceder a una exacerbación aguda. Mejora paralelamente a la
enfermedad intestinal. El pioderma gangrenoso es una manifestación poco
común pero usualmente severa. Ocurre aproximadamente en 1 % de los
casos. Es una ulceración profunda necrotizante y dolorosa que se
desarrolla en la región pretibial. Puede ser múltiple y muy extensa. En
ocasiones no mejora al remitir la enfermedad y otras veces tarda en
cicatrizar después de resecado el intestino enfermo.
Enfermedad hepática. Pueden
ocurrir pequeñas elevaciones de transaminasas y fosfatasa alcalina
durante ataques severos de la enfermedad que regresan a la normalidad a
medida que el enfermo mejora. Las causas pueden ser hígado graso,
desnutrición o sepsis.
Colangitis esclerosante primaria.
La complicación más importante en esta esfera es la colangitis
esclerosante primaria (CEP) que ocurre aproximadamente en el 3 % de los
casos. La lesión consiste en una fibrosis periductular concéntrica con
infiltrado inflamatorio en los tractos portales. Esta afección está
fuertemente asociada con el género masculino y con la colitis extensa:
95 % de los casos con CEP tienen colitis extensa en comparación con 62 %
de los casos que no tienen esta manifestación (15). En la colitis
extensa la prevalencia de casos diagnosticados como CEP es de 5,5 %. La
prevalencia de CU entre casos diagnosticados de CEP es de 70 %. Esta
cifra puede estar por debajo de la realidad ya que el diagnóstico de CEP
puede preceder al diagnóstico de la CU (16). Más aún, entre pacientes
con CEP sin síntomas de enfermedad intestinal un número considerable
tiene evidencia endoscópica de colitis subclínica (17) por lo que se
recomienda que todo paciente que padezca de CEP sea sometido a
colonoscopia aunque no haya síntomas intestinales. La enfermedad es
progresiva y no guarda relación con la evolución de la colitis
terminando con manifestaciones de hipertensión portal e insuficiencia
hepática. El ácido ursodesoxicólico parece retardar la evolución de la
colangitis.
Otras
manifestaciones extraintestinales menos comunes son aftas bucales,
uveítis, y alteración de los mecanismos de coagulación.
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