El sistema inmunológico de las mucosas

Miriam Zaldívar Ochoa1

Resumen

El sistema inmunológico es muy importante porque protege al organismo de agentes microbianos patógenos, toxinas, partículas extrañas, células tumorales y procesos autoinmunes. Para mantener el equilibrio biológico se necesita que este sistema funcione normalmente, de manera que constituya una fuerte barrera defensiva contra la invasión de agentes nocivos; de no suceder esto, se presentará una inmunodeficiencia de expresión clínica variable. La esencia de la función del sistema inmune es su gran capacidad para la discriminación a escala molecular entre lo propio y lo ajeno, o sea, lo que pertenece al organismo y lo que no, conservando así su individualidad.

DeCS: INMUNIDAD MUCOSA; CELULAS PRODUCTORAS DE ANTICUERPOS; INMUNOGLOBULINAS.

Cuando se produce la penetración en el organismo de un agente nocivo (antígeno), se desencadena una respuesta (anticuerpo), y al reconocerlo como no propio es a lo que se llama inmunidad. En cambio, si lo reconoce, no se producen anticuerpos y se le llama entonces tolerancia inmunológica; ambas formas de respuesta se llaman "respuestas inmunológicas".

En la inmunidad aparecen sustancias químicas solubles que no provocan daño en el organismo, pero cuando la inmunidad transcurre con daño, se conoce como alergia o hipersensibilidad. La reacción inmunitaria puede ser de tipo inmediata (15 min a 2 h) o alergia humoral o tardía (12 a 48 h), que recibe entonces el nombre de alergia celular.

Desarrollo

El sistema inmunitario ocupa el 2 % del peso corporal, su peso es de 1 K2g, o sea, igual al peso del cerebro y del hígado. Las células que lo componen se encuentran en íntimo contacto a través de moléculas que pueden ser solubles (inmunoglobulinas, citocinas, receptores) y moléculas de contacto (CD, de adhesión y otros). Entre sus características principales están: poseer especificidad etiológica, capacidad de aprendizaje y memoria, utilizar lenguaje molecular, tener capacidad microbicida y microbiostática, y saber diferenciar muy bien lo peligroso de lo no peligroso, o sea, lo propio de lo ajeno.

Diferentes tejidos y órganos desempeñan importantes funciones en la defensa del huésped. Dentro del tejido y órgano linfoideo se encuentra los linfocitos T y los linfocitos B, los fagocitos mononucleares y las células presentadoras de antígenos (profesionales y linfocitos T activado), células estructurales (fibroblastos, células endoteliales y del músculo liso), así como las células epiteliales. Debemos señalar además que existen 3 tipos de tejidos linfoides:

• Encapsulado, bien estructurado: presente en ganglios linfáticos, bazo y timo.
• No encapsulado, bien estructurado: presente en amígdalas y placas de Peyer.
• Difuso y orgánico, no encapsulado: tejido linfoideo asociado a las mucosas (MALT).
  

Los órganos linfoideos se dividen en primarios (centrales), que son la médula ósea y el timo, que se organizan y maduran independiente del estímulo antigénico, y los secundarios (periféricos), que son los ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, placas de Peyer y MALT.

El MALT tiene autonomía funcional. En él pueden haber folículos organizados unidos como sucede en el tracto gastrointestinal, colon y recto, y pueden haber folículos agregados presentes en el apéndice, en las placas de Peyer del intestino delgado, en los adenoides, en la nasofaringe y en las amígdalas palatinas y linguales, así como también pueden existir folículos difusos presentes en los aparatos respiratorio y genitourinario.

La médula ósea produce células pluripotenciales capaces de originar todos los tipos de células hematopoyéticas. Son células del sistema inmunológico los linfocitos, los monocitos, los histiocitos, los mastocitos los macrófagos, los plasmocitos y los polimorfonucleares.

El timo, derivado de las bolsas faríngeas embrionarias tercera y cuarta, se localiza en el mediastino y contiene la totalidad del sistema inmune. Su estructura reticular permite que un número significativo de linfocitos, emigre a través de él para convertirse en células timoderivadas, totalmente inmunocompetentes. Para regular la función inmunitaria, el timo segrega diferentes hormonas solubles, por lo que su ausencia o desarrollo anormal da lugar a deficiencias en los linfocitos.

La célula protagonista del sistema inmune es el linfocito, que es el responsable de reconocer al antígeno. Se divide en linfocito T y linfocito B. El primero causa reacciones inmunitarias mediadas por células, como es el caso de las respuestas de hipersensibilidad cutánea retardada, el rechazo a injertos y los tumores y las enfermedades autoinmunes. Los linfocitos B son los precursores directos de las células plasmáticas, y sintetizan y aportan a la circulación las moléculas de inmunoglobulinas responsables de la respuesta humoral. Subpoblaciones especializadas de linfocitos T controlan la actividad de los linfocitos B, y tanto los T como los B, se encuentran agrupados con receptores de membrana capaces de reconocer individualmente un amplio espectro de estructuras moleculares diferentes (antígeno).

La capacidad total de reconocimiento del sistema inmunológico está dada por la suma de las especificidades aportadas por todas las clases de linfocitos T y B que lo forman. Así como los linfocitos son los responsables de la hipersensibilidad tardía o inmunidad celular, las inmunoglobulinas son los mediadores de la inmunidad humoral o inmediata. Estas son proteínas elaboradas por plasmocitos y algunos linfocitos que se encuentran en el suero, tejidos y secreciones exocrinas, se degradan en la luz intestinal y en el sistema retículo endotelial. Su función es ligarse a antígenos y originar inactivación de agresores del individuo como son las toxinas, los microbios u otras sustancias extrañas.

Según sus propiedades fisicoquímicas y biológicas se dividen en la IgG, IgA, IgM, IgE e IgD. La IgG representa el 80 % de las inmunoglobulinas del suero, sus anticuerpos son de gran afinidad, fijan bien el complemento y constituyen la mayoría de las defensas corporales contra bacterias, virus, toxinas, etc. Es el único anticuerpo que atraviesa la placenta y llega al feto, protegiéndolo con cierta función de inmunidad pasiva hasta aproximadamente 6 meses.

Por su parte, la IgM es un elemento fundamental en la respuesta inmune precoz, especialmente frente a los antígenos bacterianos no proteicos, es la principal inmunoglobulina que el feto sintetiza. La IgA es la más abundante en el suero después de la IgG, y posee una amplia gama de actividad antitumoral y antimicrobicida.

La IgD existe en el suero en una cantidad muy pequeña, e interviene en la maduración de los linfocitos B. La IgE, conocida como anticuerpo antireagínico, se encuentra en el suero en pequeñas cantidades.

El MALT está compuesto por un grupo de tejidos linfoides organizados en folículos que se encuentran presentes en las superficies mucosas respiratorias, digestivas y genitourinarias. Pueden presentarse en forma de folículos agregados como en las amígdalas palatinas, amígdalas linguales y las adenoides. Las placas de Peyer son closters de folículos cercanos a la pared del intestino delgado, responsable del inicio y preparación de la respuesta inmune a ese nivel. Cada una consta de hasta 100 folículos linfoides.

Al nivel de las mucosas existe un contacto íntimo entre organismo y medio ambiente. La mayoría de los agentes infecciosos llegan al cuerpo a través de las mucosas, y el moco adherido a la superficie constituye una parte esencial del sistema inmune mucosal.

La superficie mucosa del cuerpo humano incluye las mucosas de la cavidad oral, las vías respiratorias, y tracto genitourinario y el gastrointestinal. Las superficies mucosas son altamente vulnerables a la penetración, colonización e invasión de microorganismos particularmente patógenos. Cuando penetra un agente nocivo se desencadena un proceso a nivel de las mucosas, donde la adherencia bacteriana constituye un paso clave en el desarrollo del proceso patológico; el agente infeccioso permanece en el hospedero, ganando acceso a los nutrientes a través de este mecanismo de adherencia.

Las proteínas de la superficie bacteriana, llamadas adhesivas, se unen a glicoconjugados presentes en la célula huésped y actúan como receptores específicos. La adherencia permite la multiplicación bacteriana y a través de ella la bacteria encuentra la vía para acceder a los órganos y tejidos, facilitando la síntesis y entrada a las células del epitelio de toxinas bacterianas, su transporte y la correcta presentación antigénica como paso inicial en el montaje de una respuesta inmune a ese nivel.

La infección de las mucosas producidas por patógenos intracelulares induce a la inmunidad mediada por células,1 como es la que se pone de manifiesto en las células T tipo 1 (CD4 +, CD8+) y en los linfocitos citotóxicos. Estas respuestas son acompañadas normalmente por la producción de anticuerpos para la síntesis de IgA secretoria (s- IgA), las cuales proveen una primera línea de defensa muy importante contra la invasión de agentes patógenos hacia los tejidos.

En el organismo la s- IgA constituye más del 80 % de todos los anticuerpos producidos por el MALT. Además, los anticuerpos de s-IgA no solo están presentes en las secreciones externas, sino también ejercen propiedades antimicrobianas a las células epiteliales durante su transporte a través del epitelio. Representan la clase de inmunoglobulina predominante en las secreciones externas, cantidad bien definida, que brinda una protección inmunológica específica para todas las superficies mucosas, al producir un bloqueo a este nivel ante la penetración al organismo de agentes patógenos.2

La IgA es la inmunoglobulina predominante en la saliva y secreciones intestinales en forma de IgA secretoria, la mayoría se produce como resultado de una síntesis y no del torrente circulatorio. Entre sus funciones están la de inhibir la adherencia bacteriana y la neutralización de enzimas, virus y toxinas. Puede unirse de forma específica a moléculas presentes en la superficie bacteriana mediadora de la unión de esta célula epitelial, y su unión a la bacteria aumenta la afinidad de este complejo a la mucina, lo cual facilita la inmovilización del microorganismo a la capa mucosa con la consiguiente eliminación. Cuando se une a la partícula viral, no solo previene la unión de esta a la célula huésped mediante el bloqueo de receptores específicos, sino que este encuentro puede ocurrir dentro de la célula epitelial en el momento del transporte de IgA. La neutralización de enzimas y toxinas puede ocurrir por bloqueo del sitio de unión de la toxina con un receptor, o por modificación conformacional de este sitio.

La IgM en secreciones está asociado al componente secretor, aunque su concentración es menor que la del IgA. Por su parte, la concentración de IgG en secreciones puede ser igual, o incluso mayor que para la IgM, aunque su transporte no está asociado al receptor de polinmunoglobulina y por tanto tampoco al componente secretor.

Pequeñas concentraciones de IgE pueden aparecer en secreciones, fundamentalmente en casos en que reacciones alérgicas afecten la permeabilidad del tejido mucoso. Es válido destacar también que la IgA es la principal inmunoglobulina del tracto respiratorio y la más importante en la defensa de los pulmones. Debido a su vida media de 5 días para la mayoría de las células de IgA del plasma, muchas de ellas se convierten en células B para garantizar un suplemento continuo de anticuerpos IgA en las mucosas de las vías respiratorias. Por esto, las células circundantes deben proveer un suplemento constante de citoquinas necesarios para el cambio de isotipo de las células B, para el crecimiento y para la diferenciación de las células secretorias de IgA del plasma.3

En el organismo la mucosa intestinal es la que ocupa mayor espacio; la cantidad de IgA secretora que produce y transporta hacia las superficies mucosas cada día, excede los niveles de IgG del suero. La superficie mucosa en el intestino está cubierta por una capa única de células, entre las que se encuentran las células absortivas (enterocitos), que son muy numerosas y cubiertas por mucos y glicocolyx, las Globet cells que sintetizan el mucus, las Paneth cells localizadas en el intestino delgado, y que presentan en su citoplasma gránulos secretorios que contienen lisozimas, IgA, IgE, así como también células entero endocrinas, situadas a todo lo largo del tracto gastrointestinal, cuya función principal es liberar hormonas al tejido conectivo en respuesta a cambios en el ambiente exterior, y además las células M que se encuentran esparcidas por todo el epitelio mucoso.4 La función principal de esta célula M es la absorción de partículas desde la luz gastrointestinal transportándola hacia la región vasolateral rica en linfocitos y otras células inmunes; además, debido a su bajo contenido en lisosima, pueden transportar antígenos con una casi nula degradación enzimática. Su superficie contiene receptores específicos para la región Fc. de la IgA, por lo que puede fijar y transportar complejos antígenos anticuerpos. Las células M pueden transportar partículas y macromoléculas, tales como la ferritina, la peroxidasa, las toxinas del cólera y partículas del látex, así como bacterias, parásitos y virus.

El epitelio mucoso constituye la interfase entre los ambientes internos y externos del tracto gastrointestinal y cubre una superficie entre 200 y 300 m2. Esta área es el sitio para la digestión y absorción de los nutrientes esenciales, además de que funciona como la primera barrera de defensa contra los agentes infecciosos. Existen además una serie de agentes y mecanismos no inmunes las que participan en la protección, como es la acidez gástrica, el jugo pancreático, la bilis, el mucus y la motilidad intestinal.

El intestino es el órgano linfoide más grande del cuerpo por el número de linfocitos y la cantidad de inmunoglobulina que produce. Esto está muy relacionado con la gran cantidad de antígenos a los cuales estas células están expuestas diariamente. Sin embargo, a pesar de esto, el MALT parece ser regulado por un mecanismo único, y esto está reflejado en un fenómeno específico (tolerancia oral, controlada o inflamación fisiológica), también como poblaciones linfoides inusuales (linfocitos intraepiteliales), que responden a la vía alternativa de activación. Esto, aparejado a la existencia de nuevas células presentadoras de antígenos (células del epitelio intestinal), sientan las bases para las distintas respuestas inmunes.5

La superficie mucosa intestinal está colonizada por una microflora que alcanza un gran número de células bacterianas en el intestino distal, y más específicamente en el colon, al mismo tiempo, estas áreas extensas son la interfase con el ambiente externo, a través del cual la mayoría de los agentes patógenos inician los procesos infecciosos. Los mecanismos intestinales de defensa necesitan discernir correctamente entre la microflora simbiótica y los patógenos exógenos. Hoy en día, aún no se entiende bien este mecanismo de discernimiento, pero probablemente, tanto la respuesta inmunológica innata como las adaptativa participen en este proceso.6

Se ha explorado in vitro, la capacidad de las células mucosas inmunocompetentes de discernir entre señales emitidas por diferentes tipos de bacterias, y se han encontrado, al menos, 2 patrones distintos de respuesta innata a las bacterias gram negativas y gram positivas, y en este último grupo se observan grandes diferencias entre las especies. Se ha trabajado solamente con bacterias no patógenas, lo que puede representar la modulación del estado fisiológico del huésped. La compresión de estas funciones moduladoras pudiera suministrar una posibilidad única para el uso de las bacterias que llevan alimentos para prevenir o corregir problemas intestinales asociados a las alergias alimentarias, la enfermedad inflamatoria del intestino y la autoinmunidad.

Estudios recientes sugieren un posible papel de las células epiteliales en la presentación de antígenos. Células dendríticas situadas en el epitelio de las vías aéreas pueden presentar directamente antígenos hacia las células B, y dirigir sus cambios de isotipo hacia la IgA e IgA2 con la ayuda de las citoquinas producidas por las células epiteliales.3 Las células epiteliales pueden, por eso, jugar un rol mayor en la producción de anticuerpos IgA de las mucosas, los cuales son esenciales para la defensa de la mucosa de las vías aéreas.

Se conoce por estudios recientes que las IgA, IgM e IgE son producidas y secretadas por los inmonocitos que se encuentran presentes en las secreciones de la nasofaringe, y se ha probado que los linfocitos T y B que se encuentran en las secreciones de las superficies mucosas, son derivados desde la amígdala nasofaríngea a través de un proceso activo. Gracias a los estudios de inmunohistoquímica se demostró que estos linfocitos constituyen un hallazgo que indica que las células inmunológicamente activas son transportadas hacia secreciones de superficie, y que hay una mayoría sustancial desde la amígdala nasofaríngea de células inmunológicamente activas, hacia las secreciones de superficie.7

Recientemente muchos estudios reportan que el epitelio de las vías respiratorias produce IL-2, IL-6, IL-10 y TGF beta, factores esenciales para la proliferación clonal de las células B. La estrecha proximidad de las células B al epitelio de las vías respiratorias, probablemente garantiza un aporte constante de factores de crecimiento y diferenciación necesarios para la producción de IgA mucosal. Además, las células epiteliales producen una glicoproteína, llamada componente secretor, que no solo confiere creciente estabilidad a la s-IgA, sino que es cuantitativamente el receptor más importante del sistema inmunológico de las mucosas, al ser responsable del transporte externo de polímeros de IgA e IgM producidos localmente.8-11

La existencia de un sistema inmune para las mucosas ha sido ampliamente estudiado y actualmente se desarrollan vacunas para la inmunización a través de ella hacia otros sitios distantes del organismo. Nuevas estrategias de vacunación han surgido a escala mundial, capaces de erradicar ambas respuestas (sistémica y mucosal), que pueden ser capaces de reducir grandemente la morbilidad por infecciones.

Conclusiones

1. Las superficies de las mucosas constituyen el sitio primario de penetración de la mayoría de los agentes patógenos al organismo humano.
   
2. La gran mayoría de estos agentes infecciosos afectan al huésped por contacto inicial sobre las superficies mucosas.
   
3. Las superficies mucosas del organismo incluyen las mucosas de la cavidad oral, las vías respiratorias, el tracto gastrointestinal y el tracto genitourinario. El tejido mucoso que se encuentra debajo de este epitelio, está grandemente poblado de células del sistema inmune.
   
4. El sistema inmune de las mucosas consiste en moléculas, células y estructuras linfoides, organizadas, tratando de proporcionar inmunidad a los patógenos que chocan contra estas superficies.
   
5. El tejido linfoideo asociado a las mucosas está compuesto por un grupo de tejidos organizado en folículos, que se encuentran presentes en las superficies mucosas respiratoria, digestiva y genitourinaria.
   
6. La IgA secretoria constituye más del 80 % de todos los anticuerpos producidos por el tejido linfoide asociado a las mucosas. Los anticuerpos de la IgA secretoria representan la clase de inmunoglobulina predominante en las secreciones externas, las cuales brindan protección inmunológica específica para todas las superficies mucosas al bloquear a este nivel la penetración de agentes patógenos.
   
7. Se conoce que la IgA, IgM y la IgE son producidas y secretadas por inmunocitos que se encuentran presentes en las secreciones de la nasofaringe. Los linfocitos T y B, que se encuentran en las secreciones de las superficies mucosas de las vías aéreas, son derivados desde la amígdala nasofaríngea en un proceso activo.
   

Summary

The immunological system is very important because it protects the organism from pathogenic microbial agents, toxins, foreign particles, tumoral cells and autoimmune processes. To maintain the biological balance, this system should work normally, acting as a strong defensive barrier against the invasion of harmful agents. Otherwise, there will be an immunodeficiency of variable clinical expression. The essence of the function of the immune system is its great capacity for distinguishing its own from the strange at the molecular level, that is, to recognize a difference between what belongs or not to the organism, keeping this way its individuality.

Subject headings; IMMUNITY, MUCOSAL; ANTIBODY-PRODUCING CELLS; IMMUNOGLOBULINS.

Referencias bibliográficas

1. Van Ginkel FW, Nguyen HH, McGhee JR. Vaccines for mucosal immunity to combat emerging infectious diseases. Emer Infect Dis 2000 Mar Apr; 6(2):123-32.
   
2. Corthesy B, Spertin F. Secretory immunoglobulin A: from mucosal protection to vaccine development. Biol Chem 1999 Nov; 380(11):1251-62.
   
3. Salvi S, Holgate ST. Could the airway epithelium play an important role in mucosal immunoglobulin A production. Cin Exp Allergy 1999 Dec;29(12):1597-605.
   
4. Hathaway LJ, Kraehenbuhl JP. The role of M cells in mucosal immunity. Cell Mol Life Sci 2000 Feb; 57(2):323-32.
   
5. Mayer L. Mucosal immunity and gastrointestinal antigen processing. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 30 Suppl:54-12.
   
6. Blum S, Álvarez S, Haller D, Pérez P, Schiffrin EJ. Antonie Van Leeuwenhoek 1999 Jul-Nov;76(1-4):1999-205.
   
7. Ivarsson M, Lundberg C. Nasopharyngeal tonsil´s provision of the surface secretions with immunocytes, a property additional to antigen processing. Ann Otol Rhinol Laryngol 2000 Jan;109(1):99-105.
8. Stein Jay H. Editors. Internal Medicine. 4ta ed. St Louis: Mosby;1994.
9. Geppert TD, Lipsky PE. Celular immunity. In: Stein Jay H. Ed. Internal Medicine. 4ta ed. St Louis: Mosby; 1994.p.2290-9.
10. Rich RR. Human immune response. In: Stein Jay H editors. Internal Medicine. 4ta ed. St Louis: Mosby; 1994.p.2290-9.
11. Lawlor, Glenn J. Manual de alergia e inmunología. Diagnóstico y tratamiento. 2da ed. Madrid: Salvat Editors; 1990.