Osteoporosis y enfermedad inflamatoria intestinal - 5 de Junio 2012 - Grupo de Apoyo YOTENGOCUCI


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Osteoporosis y enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal es una entidad crónica de etiología desconocida en cuyo desarrollo influyen múltiples variables, como son la susceptibilidad individual, genética e inmunológica, así como diferentes factores ambientales. Sus manifestaciones clínicas son muy variadas y pueden afectar a otros órganos diferentes del tracto digestivo, convirtiéndose por tanto en una enfermedad multisistémica. En los últimos años existe un interés creciente por una de estas manifestaciones, la osteoporosis y la osteopenia, que puede afectar hasta al 42% de los pacientes y condiciona un importante aumento de la morbilidad. La inactividad, el tratamiento corticoideo prolongado, las deficiencias nutricionales y la propia enfermedad pueden favorecer el desarrollo de esta complicación. En esta revisión se repasan aspectos clínicos y etiológicos de la osteoporosis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal y se ofrecen pautas para su diagnóstico y tratamiento.

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una entidad crónica de etiología desconocida en cuyo desarrollo influyen múltiples variables, como son la susceptibilidad individual, genética e inmunológica, así como diferentes factores ambientales. Sus manifestaciones clínicas son muy variadas y pueden afectar a otros órganos diferentes al tracto digestivo, convirtiéndose, por tanto, en una enfermedad multisistémica. Las manifestaciones extraintestinales más frecuentes son las afectación osteoarticular, las manifestaciones cutáneas y las alteraciones hepáticas.

En los últimos años existe un interés creciente por una de estas manifestaciones extraintestinales, la osteoporosis. A diferencia de otras, se desarrolla de manera silente y crónica y puede pasar inadvertida durante años si no se realiza una evaluación diagnóstica dirigida. Consiste en una alteración de la arquitectura del hueso, que predispone al desarrollo de fracturas y condiciona, por tanto, un aumento de la morbilidad en estos pacientes

.Osteoporosis

Definición

La osteoporosis es una alteración arquitectural del hueso caracterizada por una disminución de la masa ósea que afecta tanto al hueso trabecular como al cortical y que da lugar a una disminución de la resistencia del mismo con un incremento del riesgo de fracturas

Osteoporosis y enfermedad inflamatoria intestinal

La osteoporosis es una manifestación extraintestinal de la EII en cuyo desarrollo influyen numerosos factores: la inactividad, el tratamiento corticoideo prolongado, múltiples déficits nutricionales que con frecuencia presentan estos pacientes, ciertos determinantes genéticos que comienzan a conocerse y la propia enfermedad en sí, en la que el hueso constituye un órgano diana de la respuesta inflamatoria sistémica23-25. Como mecanismos patogénicos de este proceso en el seno de la enfermedad inflamatoria intestinal se han demostrado tanto la supresión de la formación de hueso26,27 como el incremento de la resorción del mismo28,29.

Prevalencia

La prevalencia de osteopenia y de osteoporosis en la EII oscila entre el 7 y 42%, siendo estos datos muy variables entre los diferentes estudios publicados, probablemente debido a la heterogeneidad en cuanto a las poblaciones estudiadas, la duración de la enfermedad, el tratamiento administrado y las diferencias metodológicas o en los criterios diagnósticos utilizados (tabla V)30-43.


Recientemente se han publicado los primeros estudios en los que se objetiva un aumento del riesgo de fracturas en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal respecto a la población general44,45. Sin embargo, otros autores no han podido demostrar este hallazgo46.

Factores de riesgo de osteoporosis en la EII

1. Genéticos

Existen determinantes genéticos que predisponen al paciente con EII a presentar osteoporosis. Se ha relacionado el sexo masculino con mayor riesgo de osteoporosis en la EC47-49. También se han relacionado determinadas variaciones en alelos de los genes de IL-1ra (Antagonista del receptor de interleucina 1), IL-1b e IL-6 con un aumento en la pérdida de densidad ósea50,51.

2. En relación con la EII.

• En relación con la enfermedad propiamente dicha

Existen datos concluyentes que han demostrado un incremento de los niveles plasmáticos de diversas citoquinas en pacientes con EII, diferentes en función del subtipo de enfermedad (CU o EC)52,53. En particular, se ha demostrado la relevancia de la interleucina 6 (IL-6) en la fisiopatología de la osteoporosis51,54-56, y es conocida la existencia de un aumento de los niveles de esta citoquina en pacientes con EII57,58. Por otra parte el aumento de los niveles séricos de IL-6 se asocia con un mayor riesgo de la recidiva en la EC58,59, y parece evidente que aquellos enfermos con mayor duración de la enfermedad y peor evolución de la misma son más susceptibles a desarrollar osteoporosis45,60. Incluso en un estudio reciente no se han encontrado diferencias en la DMO entre pacientes recientemente diagnosticados de EII y controles sanos40, aunque sí se observó una menor masa ósea en aquellos pacientes que presentaron síntomas durante más de 6 meses. Todo ello sugiere que posiblemente exista relación entre la actividad de la enfermedad y la presencia de osteoporosis. Otros estudios, en cambio, no han observado ninguna relación entre la duración del proceso desde el diagnóstico y su gravedad con la disminución de masa ósea 35,51, lo que pone de manifiesto la existencia de otros factores adicionales que contribuyen al desarrollo de esta complicación.

• En relación con complicaciones de la enfermedad

Parece evidente la relación entre la disminución de la DMO y el estado nutricional o el índice de masa corporal del individuo, tanto en niños61 como en adultos28,31, 32, 35, 40, 62, 63. La malnutrición energético-proteica y los estados carenciales de micronutrientes son frecuentes en los pacientes con EII64; entre el 20 y el 75% de los adultos presentan pérdida de peso coincidiendo con los episodios de exacerbación. Los niños con EII, especialmente EC, presentan con frecuencia retraso de crecimiento en relación con malabsorción y malnutrición65,66, que se ha descrito como primera manifestación de la enfermedad hasta en un 46% de los casos67. Se ha comunicado incluso un caso anecdótico de colapso de múltiples vértebras consecuencia de una osteoporosis severa como primera manifestación de EII pediátrica68.

La etiología de la malnutrición en este proceso es multifactorial (tabla VI), y esta situación puede contribuir al desarrollo de osteoporosis por diferentes mecanismos69,70.


Como ya se ha descrito el hueso contiene el 98% del calcio del organismo y la deficiencia de este elemento es uno de los determinantes del desarrollo de la enfermedad ósea metabólica. El fósforo es otro mineral esencial en la fisiología ósea y constituye el 60% del contenido mineral total del hueso. La deficiencia de magnesio es relativamente frecuente en los pacientes con patología gastrointestinal, ya que este mineral está presente en cantidad importante en las secreciones digestivas. La hipomagnesemia disminuye la capacidad de respuesta del hueso a la acción de la PTH y puede disminuir además la secreción de esta hormona, dando lugar a una situación de hipocalcemia que no responde a la administración de calcio. La deficiencia de magnesio se asocia a un descenso de la masa ósea. La vitamina D participa activamente en el metabolismo óseo, facilitando el desarrollo de precursores de los osteoclastos, incrementando la respuesta osteoclástica y, sobre todo, aumentando la absorción intestinal de calcio y fósforo, favoreciendo de este modo la mineralización. La vitamina D es la vitamina liposoluble que se afecta con mayor frecuencia en los pacientes con EII71 y su deficiencia contribuye al desarrollo de osteoporosis. Algunos estudios han observado niveles descendidos de vitamina D en el 61,6%41,72. La vitamina K participa en la g-carboxilación de los residuos del ácido glutámico en las proteinas-GLA, como la osteocalcina. Su deficiencia puede ocasionar alteraciones en el metabolismo óseo y contribuir al desarrollo de osteoporosis en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal73,74. Otros micronutrientes, como la vitamina C y ciertos oligoelementos (cobre, manganeso y zinc), actúan como cofactores en la síntesis de las proteínas de la matriz ósea, y su deficiencia podría ser otra causa de disminución de la masa ósea en estos pacientes.

El descenso absoluto o relativo de nutrientes que ocurre en las situaciones de malnutrición origina una serie de cambios hormonales adaptativos encaminados probablemente a redistribuir el flujo de sustratos para favorecer las funciones vitales en detrimento de otras, como la reproductiva o el crecimiento; casi todos los ejes hormonales se pueden alterar por cambios en el estado nutricional, y muchas de estas hormonas participan en el metabolismo óseo: descenso de gonadotrofinas y esteroides sexuales, disminución de la síntesis hepática del "factor de crecimiento similar a la insulina tipo I" (IGF-1 o somatomedina C) -hormona que media los efectos estimuladores de crecimiento de la GH, ejerciendo un efecto trófico sobre el hueso-, e hipercortisolismo secundario a aumento de secreción de CRH y ACTH, que puede ser responsable de descenso en la masa ósea de forma similar a lo que ocurre en el tratamiento corticoideo crónico.

Por otra parte la inactividad, inherente a los brotes agudos de enfermedad puede favorecer la pérdida de masa ósea como consecuencia de la pérdida del estímulo para la remodelación6,33.

• En relación con el subtipo de enfermedad

Se ha relacionado la prevalencia de osteopenia, osteoporosis y sus complicaciones con el subtipo de EII, y varios estudios demuestran una mayor frecuencia en la EC25,39, 75, 76, 77 debido en parte a características de esta última como la afectación yeyunal y las resecciones intestinales previas36,47, 77. Sin embargo existen estudios en los cuales no se han apreciado diferencias entre la EC y la CU, tanto en la enfermedad de reciente diagnóstico como en casos de mayor tiempo de evolución34,37, 38, 40, 45, poniendo nuevamente de manifiesto la heterogeneidad de los diferentes trabajos publicados.

3. En relación con el tratamiento de la EII

La osteoporosis es una complicación importante de la terapia corticoidea -uno de los pilares del tratamiento de la EII- y afecta fundamentalmente al hueso trabecular mediante el aumento de la resorción ósea78 (fig. 1). Su incidencia oscila entre un 30 y 50% de los pacientes tratados, y es probable que los varones jóvenes sean más susceptibles de desarrollarla. Dado que por lo general habrá mayor historia de consumo de corticoides en aquellos pacientes con mayor actividad clínica éstos pueden ser factores de confusión a la hora de determinar el efecto de cada uno individualmente. Muchos estudios han hallado una relación entre la utilización de corticoides, en particular su dosis acumulada, y la disminución de la DMO28,32, 34, 39, 47, 61 ,79.


4. Otros Además de los específicos de la EII, existen otros factores que favorecen el desarrollo de osteoporosis tanto en la población general como en los pacientes con EII (tabla II).

Evaluación y tratamiento de la osteoporosis en la EII

¿Cuándo evaluar la densidad de masa ósea?

No existe acuerdo unánime acerca del momento en el que se debe realizar el estudio densitométrico. Las recomendaciones de la Sociedad Británica de Gastroenterología80 sugieren que la realización de una densitometría ósea en el momento del diagnóstico, la estrategia a priori más adecuada81, podría no ser recomendable debido a la sobrecarga de exploraciones que esta actitud conllevaría. Además es poco probable la existencia de osteoporosis como consecuencia de enfermedad inflamatoria intestinal en el momento de su diagnóstico40. Una aproximación propuesta, a priori más eficiente, sería restringir la indicación a aquellos pacientes de mayor riesgo, con más posibilidades de presentar criterios de osteopenia o de osteoporosis: mujeres con menopausia antes de los 45 años, amenorrea durante más de un año, tratamiento esteroideo prolongado o con dosis acumulada mayor de 10 gramos, y en pacientes menores de 18 años al diagnóstico25.

Por otra parte, se sugiere que en la realización seriada de estudios densitométricos debe establecerse una periodicidad no inferior a dos años debido al error de precisión de la técnica que impide valorar correctamente los cambios observados en estudios realizados con un menor intervalo de tiempo24.

En cuanto al umbral de densidad mineral ósea por debajo del cual debe iniciarse tratamiento parecería obvio establecerlo en el T-score por debajo de –2,5 que define la osteoporosis; sin embargo, retrasar el inicio del tratamiento hasta este punto dejaría sin tratar a un gran número de pacientes con disminución de masa ósea de menor severidad; por este motivo se ha propuesto un umbral basado en un Z-score por debajo de –1 o en un T-score de –1,5 para pacientes en tratamiento esteroideo80.

Prevención y tratamiento

Se han publicado pocos estudios que evalúen la prevención y el tratamiento de la reducción de masa ósea en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, y en ningún ensayo se ha evaluado específicamente la reducción del riesgo de fractura, por lo que gran parte de las recomendaciones en este aspecto se basan en estudios realizados en mujeres postmenopaúsicas o en pacientes que reciben tratamiento esteroideo por otras patologías.

La osteroporosis es en la actualidad un problema más fácil de prevenir que tratar una vez que se haya instaurado, y la prevención comienza por el reconocimiento del problema potencial tanto por parte del médico como del paciente. Presumiblemente la prevención primaria evitaría la alteración arquitectural característica de la osteoporosis, que probablemente no se logre recuperar a pesar de conseguir mejorar la densidad mineral ósea con tratamiento farmacológico.

En primer lugar existen una serie de medidas generales acerca de las cuales debe instruirse a todos los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, y que constituyen la primera línea de prevención de la pérdida de masa ósea asociada a la misma (tabla VII):


• El ejercicio físico es uno de los principales determinantes de la masa ósea, y llevado a cabo de manera regular se ha demostrado capaz de incrementar la masa ósea en pacientes con enfermedad de Crohn82, insistir en la conveniencia de abandonar el consumo de tabaco y el exceso de ingesta de alcohol, factores de riesgo de osteopenia demostrados en la población general y en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal7-9,83;

• asegurar una adecuada ingesta diaria de calcio, bien mediante una dieta completa o bien añadiendo suplementos orales de este elemento para asegurar un aporte diario de unos 1.500 miligramos84;

• el diagnóstico precoz y tratamiento del déficit de vitamina D85, en el caso que exista, debe asegurarse; la determinación de niveles plasmáticos de 25-hidroxivitamina D es especialmente importante en pacientes con afectación amplia de intestino delgado, resecciones quirúrgicas múltiples del mismo, malnutrición y en personas con escasa exposición al sol.

• Pero probablemente la medida preventiva más eficaz sea, por diversas razones, el tratamiento adecuado de la enfermedad de base con el objetivo de mantener a los pacientes en remisión clínica durante el mayor tiempo posible: prevenir la desmineralización asociada a los procesos inflamatorios sistémicos agudos, evitar la desnutrición y el sedentarismo que habitualmente se asocia a los brotes, disminuir la inflamación intestinal que puede causar malabsorción de calcio, vitamina D y disminuir la necesidad de tratamiento esteroideo42.

En algunos casos será necesario instaurar un tratamiento farmacológico. Los fármacos que más se han estudiado son los suplementos de calcio y vitamina D, los estrógenos, los difosfonatos, la calcitonina y el fluoruro.

La eficacia de los suplementos de vitamina D en la prevención de la osteopenia asociada a la EII se ha probado en un estudio randomizado controlado en el que se incluyeron 75 pacientes con enfermedad de Crohn; la densidad mineral ósea de los pacientes que recibieron placebo disminuyó de forma significativa tras un año de estudio en contraste con lo sucedido en el grupo que recibió suplementos de 1.000 unidades diarias de vitamina D en el que la masa ósea se mantuvo o incluso se incrementó86.

Los estrógenos actúan directamente sobre los osteoblastos y los osteocitos a través de receptores específicos. Estimulan la proliferación de los osteoblastos y la producción de IGF-I, colágeno y fosfatasa alcalina y disminuyen la resorción ósea. Los andrógenos también ejercen un efecto anabolizante sobre el hueso a través de receptores nucleares en los osteoblastos87. La terapia hormonal sustitutiva (THS) ha demostrado reducir el riesgo de fracturas en mujeres postmenopáusicas en general88, así como prevenir la pérdida de masa ósea en pacientes con EII89 en un único ensayo sin grupo control llevado a cabo durante dos años en 47 mujeres con CU o EC; las pacientes tratadas con corticoides en este estudio también se beneficiaron de la terapia, en términos de prevención de osteopenia, sin poder evidenciarse diferencias en cuanto a la incidencia de fracturas, muy probablemente por el corto periodo de seguimiento realizado. En general, el máximo beneficio se obtiene en tratamientos a largo plazo iniciados desde el momento de la menopausia, aunque el incremento del riesgo de cáncer de mama hace esta estrategia inaceptable para muchas mujeres. El objetivo marcado de forma más usual es tratar a las mujeres durante diez años tras la menopausia, evaluando al cabo de este periodo, mediante la realización de una densitometría ósea, la conveniencia de continuar o no el tratamiento.

Los bifosfonatos son fármacos análogos del pirofosfato inorgánico capaces de inhibir la resorción ósea. Su efecto beneficioso se ha demostrado en la reducción de la incidencia de fracturas tanto en mujeres postmenopáusicas90 como en varones91, así como en la prevención y tratamiento de la osteoporosis esteroidea92. En la enfermedad inflamatoria experimental se ha demostrado también que su administración previene la disminución de densidad mineral ósea asociada a la inflamación93. Se ha publicado un ensayo randomizado controlado94 en 32 pacientes con enfermedad de Crohn y osteopenia (Tscores de –1), que observa que el tratamiento con 10 mg diarios de alendronato incrementa de forma significativa la densidad mineral ósea. En este estudio la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales no fue superior a la que se podría esperar al tratarse de pacientes con patología del tubo digestivo. Otro estudio randomizado de 74 pacientes con EC y baja densidad ósea comparó el efecto que tenían 500 mg de Ca y 400 UI de vitamina D diarios solos o asociados a infusiones de 30 mg pamidronato intravenoso 3 ó 4 veces al mes. Se observó que, aunque con ambos tratamientos aumentaba la DMO, el tratamiento combinado producía un aumento significativo95.

La calcitonina es una hormona sintetizada por las células C del tiroides cuya regulación es llevada a cabo por los niveles plasmáticos de calcio iónico y que disminuye la resorción ósea mediante la inhibición directa de la actividad osteoclástica. Actualmente se dispone de preparados naturales y sintéticos de calcitonina para su uso farmacológico, que pueden administrarse por vía subcutánea (100 unidades diarias o cada 2 días) o en forma de spray nasal (200 unidades diarias), y que se han demostrado eficaces en la prevención de fracturas en mujeres postmenopáusicas así como en la disminución del dolor asociado a las mismas96. Hasta el momento no se han publicado estudios con calcitonina en osteoporosis asociada a enfermedad inflamatoria intestinal.

La combinación de fluoruro sódico tanto con calcio como con vitamina D ha demostrado conseguir un incremento significativo de la densidad mineral ósea en comparación con el calcio y la vitamina D en monoterapia en pacientes con enfermedad de Crohn y osteoporosis97,98; son necesarios ensayos más amplios para establecer el papel de los fluoruros -fármacos bien tolerados y económicos- tanto en el tratamiento como en la prevención de la aparición de fracturas en estos pacientes.

La PTH es una hormona sintetizada por la glándula paratiroidea que contribuye a la homeostasis del calcio y fósforo. Se ha ensayado con PTH en el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas, tanto como terapia única como en combinación con THS, demostrándose un incremento de la DMO en columna lumbar y en cadera, e incluso una disminución del riesgo de fractura vertebral99,100. También se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la osteoporosis en hombres, siendo más eficaz en monoterapia que en combinación con alendronato101. Se requieren estudios valorando el posible papel de la PTH en la osteoporosis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal.

Manejo de la osteoporosis esteroidea en la EII

El tratamiento corticoideo es uno de los principales factores de riesgo de desarrollo de osteoporosis en los pacientes con EII. Por este motivo, una de las principales medidas preventivas es su utilización correcta, empleando la mínima dosis efectiva durante el menor tiempo posible42,79, 102.

Existe poca información sobre la influencia de la vía de administración de los corticoides. En un trabajo llevado a cabo en 24 pacientes se observó que el tratamiento durante dos semanas con preparados de administración rectal de corticoides convencionales no modifica los parámetros bioquímicos de remodelamiento óseo62, pero hasta ahora no se han publicado ensayos con pautas de tratamiento más prolongado o en los que se evalúe la densidad mineral ósea. Tampoco existe evidencia directa del posible beneficio de las pautas a días alternos.

Respecto al efecto de los diferentes corticoides sobre la DMO hay controversia. Se ha publicado un trabajo realizado en pacientes con enfermedad de Crohn que muestra una menor supresión de los niveles de osteocalcina en el grupo tratado con budesonida frente a metil-prednisolona103. Este corticoide de liberación controlada, que se asocia a menor incidencia de efectos secundarios adversos sistémicos104, se pensó en un principio que podría ser útil en la prevención de la pérdida de masa ósea. En un estudio posterior se ha observado mayor pérdida de masa ósea con budesonida en comparación con prednisona105.

La prevención y el tratamiento de la osteoporosis esteroidea mediante la administración oral de calcio y vitamina D ha sido el objeto de diversos estudios106-113. Un meta-análisis realizado sobre este tema114 concluye que en general se observa una disminución de la pérdida de masa ósea en columna lumbar y antebrazo, si bien no se ha objetivado una disminución en el riesgo de fracturas. Se aconseja que, debido a su seguridad y bajo coste, este tratamiento se debería indicar en todos los pacientes que reciben corticoides.

En las guías de la Sociedad Británica de Gastroenterología80 se recomienda el uso rutinario de suplementos orales de vitamina D en todos aquellos pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que reciban tratamiento esteroideo; debido al riesgo documentado de hipercalcemia asociada al uso de calcitriol113, es más recomendable el empleo de vitamina D2 o D3 (colecalciferol); por su parte el American College of Rheumatology recomienda dosis de 800 unidades diarias102, y están disponibles en nuestro medio preparados comerciales que aportan esta dosis en dos tomas diarias asociadas a 1.200 mg de calcio. Los suplementos de calcio aislado en pacientes con EII en tratamiento esteroideo no han mostrado beneficio clínico significativo a un año en cuanto a la densidad mineral ósea se refiere en dos ensayos controlados97,115.

En una revisión sistemática acerca de la eficacia del uso de bifosfonatos para la osteoporosis esteroidea se concluye que existe una mejoría significativa de la densidad mineral ósea de la columna lumbar siendo mayor la respuesta en aquellos ensayos en los que se aplicó esta modalidad para la prevención primaria que secundaria116.

Conclusiones

La osteoporosis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal es una manifestación clínica que presenta una elevada prevalencia e importantes consecuencias a largo plazo. Un mejor conocimiento de esta entidad permitirá el diagnóstico precoz y la instauración de medidas preventivas y terapéuticas.


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